[發(fā)明專(zhuān)利]一種吉西他濱前藥的晶型、制備方法、用途和藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710198149.9
• 申請(qǐng)日: 2017-03-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106946960A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳豫生;牛成山;梁阿朋;韓興旺;郭瑞云;李敬亞;鄒大鵬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H19/10
• 分類(lèi)號(hào): C07H19/10;C07H1/06;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州睿信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司41119
• 代理人: 張鵬輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的晶型、制備方法、用途和藥物組合物，具體涉及一種吉西他濱前藥的晶型、制備方法、用途和抗癌藥物組合物。

背景技術(shù)

吉西他濱(Gemcitabine)是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類(lèi)抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類(lèi)似物，屬于核苷類(lèi)抗代謝抗腫瘤藥物，可滲入DNA使其鏈斷裂，起到細(xì)胞毒作用產(chǎn)生藥效(臨床腫瘤學(xué)雜志2006，11，828-829；第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2006，27，1154-1156)。FDA批準(zhǔn)其作為胰腺癌的一線用藥，能明顯改善胰腺癌患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期(Annals of Oncology 1996，7，347-353；Journal of Clinical Oncology 1997，15，2403-2413)，是目前胰腺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。吉西他濱抗瘤譜廣，對(duì)其他實(shí)體瘤包括間皮瘤、食管癌、胃癌和大腸癌，以及肝癌、膽管癌、鼻咽癌、睪丸腫瘤、淋巴瘤和頭頸部癌等均有一定療效。但是，由于其特殊的作用機(jī)制，導(dǎo)致吉西他濱的副作用或治療效果較差。將吉西他濱做成前藥的形式，有利于在細(xì)胞內(nèi)使其更容易生成二磷酸鹽和三磷酸鹽的活性成分，而更好的起作用。并且通過(guò)制成前藥的形式，可以使吉西他濱靶向性的作用于某一特定的發(fā)病部位，從而也能解決吉西他濱靶向性差，療效差等缺點(diǎn)。如式Ⅰ所示的肝靶向的吉西他濱前藥，就能很好的用于肝癌等癌癥或其他疾病的治療。

專(zhuān)利CN102532199描述了式Ⅰ所示的肝靶向的化合物的制備方法和用途，但沒(méi)有開(kāi)發(fā)式Ⅰ所示化合物的晶型物和制備方法。晶型是藥物存在的固體物質(zhì)狀態(tài)，藥物晶型研究就是對(duì)藥物基礎(chǔ)狀態(tài)的研究，只有對(duì)化學(xué)藥物晶型狀態(tài)有了比較充分和全面的認(rèn)識(shí)，才有可能尋找更合適于治療疾病的藥物晶型固體物質(zhì)，眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性和生物利用度等方面會(huì)存在顯著差異，從而影響藥物的療效，目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有報(bào)道如何獲得式(I)所示化合物的晶型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種吉西他濱前藥的晶型。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種吉西他濱前藥的晶型的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種吉西他濱前藥的晶型的用途。

本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供一種含有吉西他濱前藥的晶型的抗癌藥物組合物。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種吉西他濱前藥的晶型，該晶型為式Ⅰ所示的吉西他濱前藥的晶型，

以CuK的α譜線為入射光，在X-射線粉末衍射圖中以2θ角度表示，具有如下特征峰：6.30±0.2°、8.88±0.2°、9.15±0.2°、12.52±0.2°、14.85±0.2°、15.86±0.2°、17.24±0.2°、17.66±0.2°、18.26±0.2°、20.37±0.2°、21.74±0.2°、22.14±0.2°。

本發(fā)明采用國(guó)際上公認(rèn)的X-射線粉末衍射法(XRPD)來(lái)研究和表征吉西他濱前藥的晶型。

儀器設(shè)備：荷蘭帕納科公司生產(chǎn)的X’Pert PRO型，入射光為CuK的α譜線，工作電壓40KV，管電流40mA，掃面速度10°/min。

檢測(cè)條件：工作電壓35KV，管電流30mA，角度范圍：2-40°，步長(zhǎng)：0.01°/步，波長(zhǎng)1.5406。

本發(fā)明的吉西他濱前藥的晶型，其X-射線粉末衍射圖基本如圖1所示。用2θ±0.2°表示X-射線粉末衍射峰的2θ，其誤差范圍為±0.2°。應(yīng)該理解，X射線粉末衍射圖的2θ值可在儀器之間和樣品之間稍有變化，其數(shù)值范圍可能相差0.2個(gè)單位，或者相差0.1個(gè)單位，因此所引用的數(shù)值不能解釋為絕對(duì)值。

考慮到2θ角度的表示的峰的強(qiáng)度有高有低，尤其是一些峰的強(qiáng)度低于最強(qiáng)峰的30％，其表征的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度受儀器條件的影響較大，可能出現(xiàn)較大的誤差，因此選取峰強(qiáng)高于30％的峰值作為本發(fā)明中吉西他濱前藥的晶型特征峰。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的吉西他濱前藥的晶型具有如下特征峰：6.3024°、8.8791°、9.1547°、12.5155°、14.849°、15.8584°、17.2425°、17.6573°、18.2639°、20.3665°、21.7442°、22.1401°。

更進(jìn)一步的，所述的吉西他濱前藥的晶型的X-射線粉末衍射的具體參數(shù)如下表1：

表1吉西他濱前藥晶型的XRD峰值