[發明專利]一種載有囊泡的多囊脂質體的制備方法

有效

• 申請號: 201710195735.8
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106924185B
• 公開（公告）日: 2019-11-26
• 發明（設計）人: 慕宏杰;孫考祥;王毅云
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/107;A61K9/51;A61K47/28;A61K38/22;A61K47/24;A61K47/34;A61K31/4748;A61P27/02;A61P27/06;A61P29/00;A61P9/10;A61P35/00
• 代理公司: 11429 北京中濟緯天專利代理有限公司
• 代理人: 馬國冉<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明涉及一種載有囊泡的多囊脂質體的制備方法。該制備方法以納米級囊泡及滲透壓調節劑為內水相，以具有良好生物相容性脂質的有機溶劑為油相，將內水相分散到油相中形成W/O型初乳，再將初乳分散到含有滲透壓調節劑和輔助乳化劑的外水相中形成W/0/W型復乳，復乳轉移至相同外水相中，通過旋轉蒸發或通入氮氣除去有機溶劑，得多囊脂質體混懸液。所述的多囊脂質體制劑不僅可保證加載藥物的包封率，還可提高生物大分子的生物活性，降低其免疫原性，減少突釋效應，保證藥物的持續緩慢釋放。

技術領域

本發明涉及一種載有囊泡的多囊脂質體的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

多囊脂質體(Multivesicular,MVLs)是目前發展較為成熟的一種緩控釋制劑，于1983年由英國Skyepharma PLC公司采用貯庫泡沫技術(Depo Foam^TM)成功研制。其是由多個水性腔室以非同心圓的形式構成，各個腔室之間以脂質雙分子層相隔，中性脂質作為固定連接物分布在相鄰腔室的交接點處，從而可形成牢固的拓樸結構。多囊脂質體作為親水性藥物的載體，其可大大提高水溶性藥物的包封率，同時減少滲漏，在釋放過程中，隨著含藥的小室逐漸破裂而釋放藥物，但完整的球狀結構仍能保持原狀，以達到緩釋目的。

目前，多囊脂質體包埋藥物的報道仍局限在對于普通水溶性藥物或蛋白多肽的研究，如：張淼，于月玲，唐星.阿糖胞苷多囊脂質體的制備及體外釋放度考察[J],2009,26(1):1-5.陶昱斐.酪絲亮肽多囊脂質體的研究[D]，2007。在上述及多篇多囊脂質體研究報道中，藥物在體外釋放時間一般為3-5天，緩釋時間較短。藥物突釋現象仍較明顯，這對于某些治療窗要求嚴格的疾病治療上還存在重大隱患。對于生物大分子藥物而言，怎樣盡可能保證藥物在制備前后活性不喪失，以達到良好的治療效果是一個熱點問題。但生物大分子自身結構較為復雜，很容易在制備、保存或釋放過程中由于體內外環境而經受化學降解或物理變化，從而喪失活性，尤其是多囊脂質體制備均是采用W/O/W復乳法，在油水界面，蛋白多肽類藥物易發生結構破壞，從而導致其喪失部分生物活性。

因此，有必要研發一種新型緩控釋制劑，使其在提高藥物包封率，解決藥物突釋及保證藥物活性方面具有較好優勢。

發明內容

本發明針對現有技術不足，提供一種可解決突釋現象且包封率高，制備過程中保證藥物良好活性的載有囊泡的多囊脂質體的制備方法。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下：

一種載有囊泡的多囊脂質體的制備方法，步驟如下：

(1)三相溶液的制備

分別是溶液A：制備含有包埋小分子藥物和/或生物大分子藥物的囊泡和蔗糖的內水相；其中，所述溶液A含蔗糖質量濃度為2-10％；

溶液B：制備含有脂質及有機溶劑的脂質相；其中，所述脂質包括二油酰基磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰甘油，膽固醇和三油酸甘油酯；所述二油酰基磷脂酰膽堿占脂質總質量的百分比為20-60％，所述三油酸甘油酯占脂質總質量的百分比為5-20％，二棕櫚酰磷脂酰甘油占脂質總質量的百分比為5-20％，所述膽固醇占脂質總質量的百分比為10-50％；

溶液C：制備含有葡萄糖和賴氨酸的外水相；其中，所述溶液C含葡萄糖質量濃度為5-15％，含賴氨酸質量濃度為10-80mmol/L；

(2)W/O初乳的制備

合并、混合所述溶液A和所述溶液B，高速剪切攪拌得到W/O初乳；其中，溶液A和溶液B的體積比為1∶0.5-1∶20；

(3)W/O/W多囊脂質體的制備