[發(fā)明專利]一種眼部玻璃體注射用多囊脂質(zhì)體及其制備方法

有效

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• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106924184B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 慕宏杰;孫考祥;王毅云
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺大學(xué)
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/14;A61K39/395;A61P27/02;A61P27/06;A61P9/10
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 馬國冉

本發(fā)明涉及一種眼部玻璃體注射用多囊脂質(zhì)體。所述多囊脂質(zhì)體包括下列重量份的各組分：貝伐珠單抗1份、脂質(zhì)0.2?150份、滲透壓調(diào)節(jié)劑5?500份、輔助乳化劑6?200份。一種眼部玻璃體注射用多囊脂質(zhì)體的制備方法，將所述內(nèi)水相分散到所述脂質(zhì)相中，形成W/O初乳；將所述W/O初乳分散到所述外水相中，形成W/O/W型復(fù)乳；將所述W/O/W型復(fù)乳轉(zhuǎn)移至外水相中，所得溶液離心，加入生理鹽水重新分散，得到多囊脂質(zhì)體。本發(fā)明所提供的方法，制備的多囊脂質(zhì)體包封率高，粒徑大小在10?50μm之間，具有良好的緩釋作用，減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種眼部玻璃體注射用多囊脂質(zhì)體，本發(fā)明還涉及一種眼部玻璃體注射用多囊脂質(zhì)體的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

年齡相關(guān)性黃斑變性(以下簡稱AMD)是導(dǎo)致老人不可逆視力障礙的首要原因，主要是由于黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變。老年性黃斑變性大多發(fā)生于45歲以上，其患病率隨年齡增長而增高，是當(dāng)前老年人致盲的重要疾病。AMD分干性(非新生血管性)和濕性(新生血管性)兩種。干性AMD是視網(wǎng)膜色素上皮細胞和感光細胞萎縮等引起黃斑區(qū)萎縮變性；濕性AMD主要表現(xiàn)為玻璃膜破壞、脈絡(luò)膜血管侵入視網(wǎng)膜下新生血管的生成。干性AMD約占90％。濕性AMD雖僅占10％，但是其導(dǎo)致嚴重的視力喪失的比率達到90％以上。歐美AMD患者超過1600萬人，預(yù)計2020年將達2500萬人。中國老人的AMD患病率為1.89％-15.5％，每年新發(fā)約30萬例。激光療法曾一度是濕性AMD的主要療法，近年來隨著各大制藥巨頭對該疾病治療藥物研究的深入，第一個濕性AMD治療藥物(注射用維替泊芬)、抗VEGF治療藥物(如哌加他尼鈉注射劑)、重組人源化單克隆抗體(Avastin、Lucentis、Eylea)相繼問世，蛋白酪氨酸激酶抑制劑(AL-39324、帕唑帕尼)已在臨床試驗中，市場前景不容忽視。

但目前上市制劑大多數(shù)以注射液形式玻璃體注射給藥，以貝伐單抗為例，Bevacizumab，分子量149kDa，其普通注射劑商品名是安維汀，由羅氏公司研發(fā)并于2004年在美國首先上市，被FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移或晚期非小細胞肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、宮頸癌及轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。2005年，Rosenfeld等首次通過Bevacizumab治療年齡相關(guān)性黃斑變性后，Bevacizumab被眼科醫(yī)生廣泛用于眼內(nèi)新生血管性疾病的治療，包括濕性黃斑變性，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，新生血管性青光眼，特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管等，并取得了良好效果。但由于Bevacizumab注射液在玻璃體中半衰期較短，為3-5天，臨床治療上采取每隔28天進行一次玻璃體注射，這極大增加了患者的痛苦與經(jīng)濟負擔(dān)，更重要的是頻繁注射給藥容易引起并發(fā)癥的發(fā)生，如玻璃體出血，視網(wǎng)膜脫離，眼內(nèi)炎，白內(nèi)障等。

多囊脂質(zhì)體為非同心圓蜂窩狀結(jié)構(gòu)，由若干個小室組成的一個近似球形的制劑。其是在1983被研制出的一種新型多囊脂質(zhì)體，主要用于包封水溶性好的藥物，具有包封率高，穩(wěn)定性好等優(yōu)點。其特點是能在注射部位或給藥腔內(nèi)大量積聚，在釋放過程中，每個包藥的小室逐漸破裂釋放藥物，具有良好的緩釋目的和貯庫效應(yīng)，其可減少患者給藥次數(shù)，提高順應(yīng)性。

CN201210579417.9公開了一種含貝伐單抗的長效緩釋微球的制備方法，但其微球材料為聚丙交酯-乙交酯及聚酸酐等，其降解后生成乳酸等的酸性物質(zhì)，該降解產(chǎn)物易在眼部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥，而多囊脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分無刺激性，安全可靠，不會出現(xiàn)上述類似情況。

目前尚未有多囊脂質(zhì)體用于眼部玻璃體注射的報道。因此，有必要提出有效的技術(shù)方案，研發(fā)出一種緩控釋制劑使其在眼部達到有效、穩(wěn)定的治療濃度，減少患者給藥次數(shù)，增加順應(yīng)性，以解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種副作用低、包封率高，具有長效緩釋可控的眼部玻璃體注射用多囊脂質(zhì)體。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：