[發明專利]阿扎那韋的合成方法

有效

• 申請號: 201710195292.2
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN107540603B
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 陳建華;胡磊;黃小明
• 申請（專利權）人: 南寧信肽生物技術有限責任公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種阿扎那韋的合成方法，包括式Ⅴ化合物(S)?1?((S)?2?環氧乙基?1?苯基乙烷?2?基?氨基)?3，3?二甲基?1?羰基丁烷?2?基?氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N?1?[N?(甲氧羰基)?L?叔亮氨酸基]?N?2?[4?(2?吡啶基)?芐基]肼在有機溶劑中經親核取代反應生成式Ⅸ化合物1?[4?(2?吡啶基)苯基]?5(S)?2，5?雙{[N?(甲氧羰基)?L?叔亮氨酸基]氨基}?4(S)?羥基?6?苯基?2?氮雜己烷Ⅷ，即阿扎那韋。本發明原料來源廣，產物易純化，成本低；簡化了合成步驟；操作簡便，工藝流程簡單，對設備無特殊要求，適于大規模生產。

技術領域

本發明涉及蛋白酶抑制劑的制備方法，具體地指一種阿扎那韋的合成方法。

背景技術

人類免疫缺陷病毒(HIV)是導致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原體。在HIV病毒粒子的感染周期中，病毒蛋白酶是起到將多聚蛋白切割為結構蛋白的功能酶。因此，針對病毒蛋白酶為靶標的抑制劑成為了治療艾滋病的有效方法。

阿扎那韋是一個開鏈的氮雜擬肽化合物，是一種新型蛋白酶抑制劑。相對于其它蛋白酶抑制劑，阿扎那韋具有兩個顯著優點，首先它是唯一準許一天服用一次的蛋白酶抑制劑，這將大大簡化劑量療程；其次，阿扎那韋還沒有顯示會增加病人的膽固醇和甘油三脂含量，而這是其他所有蛋白酶抑制劑不同程度都會遇到的難題。

已有阿扎那韋的合成路線(路線1)主要過程如下：以對溴苯甲醛為原料，經過成縮醛、格氏試劑偶聯、還原氨化形成苯腙、氫化還原得到中間體N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亞甲基]-肼，(S)-1-甲酸基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯經Wittig反應、環氧化反應得到(S)-1-((R)-2-環氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，該中間體被前面得到肼中間體進行開環氧反應，得到的氨基乙醇產物再脫除保護基、在縮合劑的作用下與甲氧羰基叔亮氨酸片段縮合得到最終產物阿扎那韋(Guido Bold，Alexander Fassler，Hans-GeorgCapraro等，J.Med.Chem.1998，41，3387-3401)。該制備方法中，環氧中間體由叔丁氧羰基保護的苯丙氨醛經Wittig反應生成，但即使在-78℃下底物仍有部分消旋化，導致環氧產物對映選擇性較低，分離純化困難，導致收率不高。而且，該方法中最后一步的縮合反應使用價格昂貴的縮合劑TPTU，同時甲氧羰基叔亮氨酸投料量過大，較難回收，終產物經硅膠柱層析，收率較低，不宜工業化生產。

經過改進，另一工藝路線(路線2)以對溴苯基硼酸為原料，經過Suzuki偶聯、還原氨化形成苯腙、氫化還原得到中間體N-1-(叔丁氧羰基)N-2-[4-(2-吡啶基)苯亞甲基]-肼，另一合成片段從光學純的(2S，3S)-3，4-二羥基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯出發，經伯羥基用叔丁基二甲基硅醚保護、仲羥基引入甲烷磺酰基、脫除伯羥基保護基以及強堿作用下形成環氧等步驟，得到(S)-1-((R)-2-環氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，該中間體與上述制備的肼中間體進行開環氧反應、脫除保護基，同樣在縮合劑的作用下與甲氧羰基叔亮氨酸縮合得到最終產物阿扎那韋(Zhongmin Xu，Janak Singh，Mark D.Schwinden等，Organic Process Research&Development，2002，6，323-328)。該制備方法在構建化合物基本骨架時與原路線相同，但手性環氧中間體由價格較高的手性二醇出發經保護基策略通過4步反應制備，該路線與原路線相比提高了中間體的光學純度，但是合成步驟較多，生產成本較高。

因此，研發一種高效的阿扎那韋的合成方法顯得十分必要。

發明內容

本發明所要解決的問題就是要提供一種阿扎那韋的合成方法，該方法在保證高轉化率的基礎上，簡化生產工藝和降低生產成本。

為解決上述技術問題，本發明所提供的阿扎那韋的合成方法，包括以下步驟：

一種阿扎那韋的合成方法，包括以下步驟：