[發明專利]阿扎那韋的合成方法

有效

• 申請號: 201710195292.2
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN107540603B
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 陳建華;胡磊;黃小明
• 申請（專利權）人: 南寧信肽生物技術有限責任公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種阿扎那韋的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-芐基]肼在有機溶劑中經親核取代反應生成式Ⅸ化合物1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-雙{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷，即阿扎那韋；

反應式如下：

所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法包括如下步驟：

1)式Ⅰ化合物L-苯丙氨酸與N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在有機溶劑中經縮合反應生成式Ⅱ化合物(S)-1-((S)-苯基丙酸-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

2)式Ⅱ化合物在有機溶劑中依次與氯甲酸異丁酯、重氮甲烷、溴化氫反應生成式Ⅲ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

3)式Ⅲ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯通過生物酶催化生成式Ⅳ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

4)式Ⅳ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯在有機溶劑中添加縮合劑、去酸劑進行合環反應生成式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

反應式如下：

2.根據權利要求1所述的阿扎那韋的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯和所述式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-芐基]肼反應所使用的有機溶劑為異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、N-甲基嗎啉、三乙胺、乙烯乙二醇醚、三氯乙烯、苯乙烯中的一種或幾種的混合溶劑。

3.根據權利要求1所述的阿扎那韋的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法的步驟1)中，所述有機溶劑為異丙醇、四氫呋喃、己烷、環己烷、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種的混合溶劑，所述縮合反應添加的縮合劑為3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺EDCI的混合物。

4.根據權利要求1所述的阿扎那韋的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法的步驟1)中，所述有機溶劑為異丙醇、四氫呋喃、丙酮按質量比為2︰2︰1組成的混合溶劑，所述縮合反應添加的縮合劑為3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺EDCI按質量比為3︰1組成的混合物。

5.根據權利要求4所述的阿扎那韋的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-環氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法的步驟2)中，所述有機溶劑為乙腈、異丙醇、吡啶、苯酚、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或幾種的混合溶劑，所述式Ⅱ化合物與氯甲酸異丁酯反應0.5～1h后，向反應體系中添加重氮甲烷反應4～6h后，再向反應體系中添加溴化氫反應1～1.5h，即得式Ⅲ化合物。