[發(fā)明專利]一種酞嗪酮的異羥肟酸衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710194983.0
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106946792B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣宇揚;袁梓高;高春梅;陳少鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市坤健創(chuàng)新藥物研究院
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;A61K31/501;A61K31/50;A61P35/00
• 代理公司: 北京思創(chuàng)大成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11614
• 代理人: 高爽

本發(fā)明公開了一類具有多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和/或組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性的酞嗪酮異羥肟酸類化合物及其制備方法與應(yīng)用。該酞嗪酮異羥肟酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示，其中，R₁是氫原子或鹵素；R₂是氫原子或鹵素；Y是氧原子、亞甲基或雙氟取代亞甲基；Z是或G是化學(xué)鍵、亞甲基、氟代亞甲基或雙鍵。體外細(xì)胞增殖實驗表明，式Ⅰ所示化合物可以很好地抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制實驗表明式Ⅰ所示化合物是對多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和/或組蛋白去乙酰化酶(HDAC)有良好抑制活性的化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有PARP和HDAC抑制活性的酞嗪酮異羥肟酸衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)可以催化底物蛋白發(fā)生多聚腺苷二磷酸核糖基化，目前已知的PARP家族包含17個亞型，其中PARP1和PARP2屬于DNA依賴型，可以被斷裂的DNA鏈激活。PARP1在DNA單鏈斷裂修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點。當(dāng)前，PARP1抑制劑在臨床上的發(fā)展主要包括聯(lián)合用藥和單獨用藥兩種：(1)由于PARP1抑制劑可以阻滯腫瘤細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)，因此將PARP1抑制劑與能引起DNA損傷的放射療法或DNA毒劑聯(lián)合用藥可以增強腫瘤細(xì)胞對治療的敏感性；(2)PARP1抑制劑在DNA雙鏈斷裂同源修復(fù)缺失的腫瘤細(xì)胞中單獨使用時也具有良好的抗腫瘤作用，這是因為在同源修復(fù)缺失(如BRCA缺失或突變)的腫瘤細(xì)胞中抑制PARP1發(fā)生了合成致死效應(yīng)(Syntheticlethality)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，合成致死效應(yīng)使人們認(rèn)識到PARP1抑制劑可以選擇性應(yīng)用于具有特定基因突變的腫瘤患者。這也意味著PARP1抑制劑單獨使用時僅能在同源重組修復(fù)途徑缺失的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮有效的抗腫瘤作用，而在大部分腫瘤類型，尤其是同源重組修復(fù)途徑高表達(dá)的腫瘤類型中抗癌效果有待改善。

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化乙酰化的賴氨酸脫去乙酰基，使帶正電荷的賴氨酸殘基與帶負(fù)電荷的DNA磷酸骨架緊密纏繞，因而抑制抑癌基因表達(dá)。在哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)HDAC共18種，根據(jù)其與酵母的同源性分為四個亞型，其中I型(HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8)、II A型(HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9)、II B型(HDAC6，HDAC10)和IV型(HDAC11)屬于Zn²⁺離子依賴型HDAC；III型HDAC包含去乙酰化酶SIRT1-SIRT7，屬NAD⁺依賴的酶。作為抗腫瘤藥物研發(fā)成熟的靶點，已有許多HDAC抑制劑進(jìn)入臨床研究，且五個HDAC抑制劑(Vorinostat,Romidepsin,Belinostat,Panobinostat,Chidamide)已經(jīng)上市。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，HDAC抑制劑通常可以分為四類：短鏈脂肪酸類，如丁酸、丙戊酸；異羥肟酸類，如Vorinostat(SAHA)和曲古霉素A(TSA)、Belinostat；環(huán)四肽類，如Apicidin和羅咪肽酯；苯甲酰胺類，如Chidamide和MS-275。HDAC抑制劑具有類似的結(jié)構(gòu)特征，包括(1)帽區(qū)，參與與HDAC活性口袋外側(cè)疏水識別區(qū)的結(jié)合；(2)Zn²⁺離子結(jié)合區(qū)，參與與活性位點Zn²⁺的配位；以及(3)鏈接基團，參與帽區(qū)和Zn²⁺離子結(jié)合區(qū)的連接。