[發(fā)明專利]一種透明質酸寡糖修飾的礦化膠原仿生骨修復材料及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710192690.9
• 申請日: 2017-03-28
• 公開（公告）號: CN106860915B
• 公開（公告）日: 2019-12-31
• 發(fā)明（設計）人: 陳宗剛;張秀麗;栗敏;顧國鋒;郭忠武
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61L27/46
• 分類號: A61L27/46;A61L27/50;A61L27/56;D01D5/00
• 代理公司: 37219 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱家富

本發(fā)明涉及一種透明質酸寡糖修飾的礦化膠原仿生骨修復材料及其制備方法。透明質酸寡糖修飾的礦化膠原仿生骨修復材料，結構如下：膠原?羥基磷灰石復合材料中的膠原通過C?N鍵連接透明質酸寡糖，獲得糖基化修飾的礦化膠原復合材料，透明質酸寡糖的分子量為776～5000Da。本發(fā)明首次利用希夫堿反應對膠原進行透明質酸寡糖修飾，可獲得共價結合的糖基化膠原，并首次提出將糖基化膠原作為礦化模板用于骨支架設計中，除了發(fā)揮低分子量HA利于細胞遷移、增殖、分化及促創(chuàng)傷愈合的功能外，為體外構建血管化支架提供了新的材料基礎及研究策略。

技術領域

本發(fā)明涉及一種透明質酸寡糖修飾的礦化膠原仿生骨修復材料及其制備方法，屬于生物醫(yī)用材料技術領域。

背景技術

由創(chuàng)傷、腫瘤、感染及病理因素等造成的骨缺損在臨床中十分常見，成為困擾人類健康生活的難題之一。骨移植已成為僅次于輸血的需求量最大的移植物，而且有逐年增加的趨勢。目前，臨床應用的骨修復材料包括自體骨、異體骨、異種骨、人工骨等，但都存在一定的問題，不能完全解決臨床對骨材料的巨大需求。盡管存在來源有限和二次創(chuàng)傷問題，但自體骨仍是目前臨床效果最好的骨植入材料，一直以來作為骨缺損治療的“金標準”。因此，模仿天然骨的成分和結構，國內外科學家通過體外人工合成的方法，仿生制備了膠原-羥基磷灰石不同形式的復合骨材料，并應用于臨床。但隨著研究的深入和臨床應用跟蹤，發(fā)現(xiàn)這些材料與自體骨相比存在生物活性不足或骨修復效果不足等缺點，難以取得理想的修復效果。另外，骨是一個高度血管化的組織，而現(xiàn)行組織工程骨的研究多忽略移植物的再血管化，對于大的骨缺損來說，周圍組織滲透營養(yǎng)、氧氣的范圍有限，而植入骨材料的內生血管形成較慢或難以血管化，最終導致移植骨的成骨活性顯著降低，甚至出現(xiàn)組織中央細胞壞死的情況。因此，傳統(tǒng)骨支架材料存在的生物活性不足及血管化問題等仍是組織工程骨研究的重點。

透明質酸(HA)是天然的細胞外基質，具有良好的生物相容性及理化性能，可影響細胞的增殖、遷移及分化，尤其是其寡糖oHA具有促血管化和創(chuàng)傷修復及免疫調節(jié)的生物活性。目前，透明質酸與膠原等蛋白結合用于組織材料構建的研究較多，但多集中于大分子量透明質酸的使用，至少也是5kD以上的寡聚糖。這主要是因為5kD以下的oHA制備困難且價格昂貴，且分子量越低其在材料設計中的難度也會相應加大。

中國專利文獻CN105903081A(申請?zhí)?01510926063.4)公開了一種新型雙層蛋白多糖基修復材料的制備方法，其中透明質酸與I型膠原(Col I)主要通過電荷及氫鍵作用進行結合，后續(xù)經冷凍干燥及熱交聯(lián)處理得到三維網狀復合材料，該多糖與膠原的復合材料主要應用于軟組織的修復。

在組織工程骨中比較重要的一類基礎材料是膠原/羥基磷灰石復合材料，其制備工藝和成分也在不斷改善，由以往的鈣磷鹽與膠原的機械混合逐漸發(fā)展為無機顆粒在膠原等聚合物基體上的定向排列而實現(xiàn)無機成分與有機成分的有效復合，另外也通過引入其他成分來改善膠原力學性能差的缺陷。中國專利文獻CN101590293A(申請?zhí)?00910149959.0)公開了一種HA(此指羥基磷灰石)/膠原/殼聚糖互穿聚合物網絡支架的制備方法，該法將PVP為模板制得的羥基磷灰石溶膠分散在膠原和殼聚糖共混液中，經兩步交聯(lián)后通過減壓、除氣等后處理得到復合支架，雖然該支架中無機顆粒在膠原/殼聚糖基體中分散良好，但整體來看操作過程較多，而且天然骨是以膠原為模板通過非膠原蛋白的調控或膠原與礦物相的相互作用實現(xiàn)鈣磷鹽的成核礦化，并以膠原的自組裝過程為基礎形成的分級結構，骨的這種由微觀到宏觀逐級形成的多級有序結構對骨的性能及功能十分重要，而該文獻中只是將單獨制備的羥基磷灰石交聯(lián)結合在聚合物基體上，并未實現(xiàn)骨的微結構仿生。

發(fā)明內容

針對當前臨床骨移植的巨大需求及現(xiàn)有骨修復材料仍存在的缺陷，本發(fā)明克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種透明質酸寡糖修飾的礦化膠原仿生骨修復材料及其制備方法。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種透明質酸寡糖修飾的礦化膠原仿生骨修復材料，結構如下：