[發明專利]新化合物嗎拉貝胺、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201710191955.3
• 申請日: 2017-03-28
• 公開（公告）號: CN108658852A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 楊善彬;周石洋;楊大堅
• 申請（專利權）人: 重慶師范大學;重慶市中藥研究院
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/5377;A61P25/24
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅

本發明公開一種分子式如式h的新化合物嗎拉貝胺(Malabemide)，還涉及其制備方法及在藥學上的應用。該新化合物以乙醇胺和5?氯?2?吡啶羧酸為起始原料，分別合成相應的中間體2?溴乙胺氫溴酸鹽和5?氯?2?吡啶甲酰氯，再將這兩種中間體反應生成5?氯?N?(2?溴乙基)?2?吡啶甲酰胺，最后與嗎啉縮合生成嗎拉貝胺h。采用本方法制備嗎拉貝胺，原料易得，操作簡單，產品純度較好，收率較高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及新化合物嗎拉貝胺、其制備方法及用途。

背景技術

嗎拉貝胺化學名為5-氯-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，分子式為C₁₂H₁₇ClN₃O₂，相對分子質量為268.72，熔點162-164℃，為白色結晶體。嗎拉貝胺為全新設計合成的新化合物，目前國內外沒有相關報道。

嗎拉貝胺的分子設計是以嗎氯貝胺和拉扎貝胺作為先導化合物，采用生物電子等排體原理和拼合原理設計出全新化合物。把嗎氯貝胺苯環上的2位中的碳原子，利用生物電子等排原理替換成氮原子，設計得到嗎拉貝胺；或者利用拼合原理，把嗎氯貝胺的嗎啉基團跟拉扎貝胺的吡啶基團進行拼合，設計出嗎拉貝胺。嗎拉貝胺在藥學上用于制備單胺氧化酶抑制劑，單胺氧化酶抑制劑被用于治療抑郁癥。

經藥學試驗證明，嗎拉貝胺同嗎氯貝胺具有相同的活性，但嗎氯貝胺的合成路線中涉及有毒性的中間體，并且存在收率低、難以提純等缺點。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種新化合物嗎拉貝胺。

所述新化合物嗎拉貝胺化學名為5-氯-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，其相對分子質量為268.72，熔點162℃-164℃，為白色結晶體；用核磁共振測量得到的核磁共振氫譜圖如圖1所示；

其分子式如式h所示：

本發明的目的之二是提供所述新化合物嗎拉貝胺的制備方法，合成路線如下：

制備步驟為：

(1)2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)的合成

將乙醇胺(a)滴加到氫溴酸中，乙醇胺與氫溴酸的摩爾比為1∶9，磁力攪拌，反應體系溫度控制在0℃～10℃，滴加時間控制在25～30分鐘，滴加完畢后，加入溶劑，升溫分水，分水完成后冷卻過濾除去溶劑，濾渣用冷丙酮洗滌三次，得到白色結晶產物2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)；所述溶劑選自二甲苯、苯、甲苯；

(2)5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的合成

先將5-氯-2-吡啶羧酸(d)加入到溶劑中，磁力攪拌均勻，再滴加二氯亞砜，5-氯-2-吡啶羧酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶4，反應溫度控制在不超過0℃～10℃，滴加時間控制在15～20分；滴加完畢后升溫回流反應，待回流完成后，常壓除去溶劑，得白色晶體5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)；所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；

(3)5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)的合成

先將步驟(1)獲得的2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)加入蒸餾水中，磁力攪拌溶解，滴加氫氧化鈉溶液中和反應，待滴加完畢后加入溶劑，升溫分水，分水完成后，冷卻，過濾，收集濾液；再將5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)加入到濾液中，2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)與5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的摩爾比為2∶1，升溫回流反應，待反應完成后，冷卻，抽濾，甲苯重結晶，得白色晶體5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)；所述溶劑選自甲苯、二甲苯或苯；

(4)嗎拉貝胺(h)的合成