[發(fā)明專利]新化合物嗎拉貝胺、其制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710191955.3
• 申請日: 2017-03-28
• 公開（公告）號: CN108658852A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊善彬;周石洋;楊大堅
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶師范大學(xué);重慶市中藥研究院
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/5377;A61P25/24
• 代理公司: 重慶市恒信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅

1.一種新化合物嗎拉貝胺，其特征是：所述新化合物嗎拉貝胺化學(xué)名為5-氯-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，英文名為Malabemide，其相對分子質(zhì)量為268.72，熔點162℃-164℃，為白色結(jié)晶體；用核磁共振測量得到的核磁共振氫譜圖如圖1所示；其分子式如式h所示：

2.一種如權(quán)利要求1所述新化合物嗎拉貝胺的制備方法，合成路線如下：

制備步驟為：

(1)2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)的合成

將乙醇胺(a)滴加到氫溴酸中，乙醇胺與氫溴酸的摩爾比為1∶9，磁力攪拌，反應(yīng)體系溫度控制在0℃～10℃，滴加時間控制在25～30分鐘，滴加完畢后，加入分水溶劑，升溫分水，分水完成后冷卻過濾除去溶劑，濾渣用冷丙酮洗滌三次，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)；所述溶劑選自二甲苯、苯或甲苯；

(2)5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的合成

先將5-氯-2-吡啶羧酸(d)加入到溶劑中，磁力攪拌均勻，再滴加二氯亞砜；5-氯-2-吡啶羧酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶4，反應(yīng)溫度控制在0℃～10℃，滴加時間控制在15～20分；滴加完畢后升溫回流反應(yīng)，待回流完成后，常壓除去溶劑，得白色晶體5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)；所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；

(3)5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)的合成

先將步驟(1)獲得的2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)加入蒸餾水中，磁力攪拌溶解，滴加氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)，待滴加完畢后加入溶劑，升溫分水，分水完成后，冷卻，過濾，收集濾液；再將5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)加入到濾液中；2-溴乙胺氫溴酸鹽(b)與5-氯-2-吡啶甲酰氯(e)的摩爾比為2∶1，升溫回流反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷卻，抽濾，甲苯重結(jié)晶，得白色晶體5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)；所述溶劑選自甲苯、二甲苯或苯；

(4)嗎拉貝胺(h)的合成

將5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)加入到甲苯中，升溫溶解后再滴加嗎啉，5-氯-N-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺(f)與嗎啉的摩爾比為1:3升溫回流反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷卻，抽濾，重結(jié)晶，得白色固體嗎拉貝胺(h)；重結(jié)晶溶劑選自二甲苯、苯、甲苯、異丙醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述新化合物嗎拉貝胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述氫溴酸濃度為40％；分水溫度為135-145℃，分水時間為12h。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述新化合物嗎拉貝胺的制備方法，其特征在,步驟(2)中的回流溫度為40-45℃，回流時間為7-8h。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述新化合物嗎拉貝胺的制備方法，其特征在于步驟(3)中回流溫度為115-125℃，回流時間為8-10h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述新化合物嗎拉貝胺的制備方法，其特征在于步驟(4)中回流溫度為120-125℃，回流時間為10-12h。

7.權(quán)利要求1或2所述的新化合物嗎拉貝胺在制備單胺氧化酶抑制劑及其制劑的用途。

8.一種藥物組合物，其特征是：含有權(quán)利要求1或2所述新化合物嗎拉貝胺。