[發明專利]一種全乙酰基保護α-2,6-二脫氧葡萄糖-O-糖苷的制備方法

有效

• 申請號: 201710191878.1
• 申請日: 2017-03-28
• 公開（公告）號: CN107056849B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 張劍波;張婉;丁澤坤;駱小勝
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/10;C07H15/04;C07H15/18;C07H15/26
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，具體地說是一種全乙酰基保護α-2,6-二脫氧葡萄糖-O-糖苷的制備方法。

背景技術

2,6-二脫氧-α-糖苷廣泛存在于許多具有重要生物活性的天然產物和臨床試劑中，并且發揮著非常重要的作用，許多含有2,6-二脫氧糖結構單元的化合物，比如：蒽環類抗生素，大環內酯類抗生素，金霉酸，角環素類抗生素，強心苷等，分別對不同的疾病具有很好的療效，引起了科學界和醫學界的廣泛關注。

2,6-二脫氧糖苷鍵相對于普通的糖類化合物而言，更加容易水解或降解破壞，故而其合成也就相對更加困難。Ye小組發展了一種以硫苷為給體，采用預活化的方法高效和立體選擇性地制備2,6-二脫氧糖苷的方法。他們組采用3,4-O-碳酸酯保護的2,6-二脫氧-硫苷為給體，首先在-72℃下在苯亞磺酰嗎啉(BSM)和三氟甲磺酸酐(Tf₂O)共同作用下充分活化硫苷給體，然后和一系列醇受體反應，并最終以高收率和較好的α-選擇性得到目標糖苷。但是該方法采用超低溫操作，反應條件苛刻(Lu,Y.；Li,Q.；Zhang,L.；Ye,X.Org.Lett.2008,10,3445.)。

Lowary小組使用2,3-脫水糖的方法，在Lewis酸的作用下先生成2-硫取代糖，隨后用三正丁基氫化錫和AIBN作用，還原得到2,6-二脫氧糖，此方法需要在C-2位引入保護基團，在糖苷化反應結束之后再脫除，操作步驟繁瑣(Hou,D.；Lowary,T.L.J.Org.Chem.2009,74,2278)。

Bennett小組采用端基裸露的脫氧糖基給體在3,3-二氯-1,2-二苯基環丙烯和四丁基碘化銨(TBAI)的共同催化作用下經氯苷中間體，再經碘苷中間體，然后在與受體反應，并以70-86％的產率和適中的α-選擇性得到目標產物。但是該方法所采用的催化劑較為昂貴(Nogueira,J.M.；Nguyen,S.H.；Bennet,C.S.Org.Lett.2011,13,2814.)。

綜上所述，現有技術構建α-2,6-二脫氧糖苷的方法有很多，且各有千秋，有些給體不穩定、制備或活化比較困難，有些反應選擇性和產率低或者普適性差，而且有些體系所使用的試劑昂貴且不方便，反應條件苛刻，操作步驟繁瑣等，難以同時保證較高的最終產率和立體選擇性。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足而提供的一種全乙酰基保護α-2,6-二脫氧葡萄糖-O-糖苷的制備方法，采用I₂-Et₃SiH催化體系對全乙酰化2,6-二脫氧葡萄糖進行糖苷化反應，工藝簡單、操作方便、收率高、生產成本低、反應條件較溫和以及避免了高毒化學原料的使用，是一種易于制備、受體穩定且能夠在較溫和的條件下以高收率和高選擇性的糖苷化反應，具有綠色環保、經濟高效且很有應用前景的α-2,6-二脫氧葡萄糖-O-糖苷的制備方法。

實現本發明目的的具體技術方案是：一種全乙酰基保護α-2,6-二脫氧葡萄糖-O-糖苷的制備方法，其特點是以全乙酰化2,6-二脫氧葡萄糖為給體，伯醇、仲醇、叔丁醇、酪醇或5-羥甲基糠醛為受體，將給體與受體按1:0.2～4的當量比混合，攪拌下加入乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，然后在I₂-Et₃SiH催化體系下進行糖苷化反應，其反應溫度為0～50℃，反應時間為5～60分鐘，反應結束后經分離、提純后得產物為全乙酰基保護α-2,6-二脫氧葡萄糖-O-糖苷，所述伯醇為乙醇、正丁醇、正戊醇、正辛醇、正癸醇、三氟乙醇、三氯乙醇、苯甲醇、丙烯醇或丙炔醇；所述仲醇為異丙醇、薄荷醇、3-戊醇或環己醇；所述給體與乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷(DCE)的摩爾體積比為1mol:10～100L；所述I₂-Et₃SiH催化體系，其I₂與給體的當量比為0.1～2:1，Et₃SiH與給體的當量比為0.01～1:1。

所述I₂與給體的當量比優選為0.3～1.5:1，Et₃SiH與給體的當量比優選為0.05～0.5:1。

所述給體與乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的摩爾體積比為優選為1mol:30～50L。

所述受體與給體的當量比優選1.0～1.5:1。

所述反應溫度優選10～30℃。