[發(fā)明專利]血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710182622.4
• 申請日: 2017-03-24
• 公開（公告）號: CN108623694B
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 壽成超;趙傳科;馮君楠;王立新
• 申請（專利權(quán)）人: 北京市腫瘤防治研究所
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K1/107;A61K38/08;A61K38/10;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 韓蕾;姚亮

本發(fā)明提供了一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物及應(yīng)用，本發(fā)明的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物是在血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上連接MIPA?AEEA?基團(tuán)而構(gòu)成的一種肽衍生物。該肽衍生物除保持F56的拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)與其受體1(VEGFR1)結(jié)合作用、具有抗血管生成和抗腫瘤活性外，其作用時(shí)間較多肽F56具有明顯延長，可用于抗血管生成及抗腫瘤治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物及應(yīng)用，具體地說，本發(fā)明是關(guān)于一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物、該衍生物的制備方法、以及該衍生物在抗血管生成及抗腫瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的形成，如果沒有血管的生成，腫瘤將長期處于直徑小于1.5～2mm的“休眠”狀態(tài)。而針對抗血管生成的治療策略具有抗瘤譜廣、不易產(chǎn)生耐藥及藥物易于到達(dá)靶部位等特點(diǎn)，故這一策略已被認(rèn)為是腫瘤治療的最有前景的手段之一。抗血管生成藥物如VEGF抗體Avastin等已成功用于對腫瘤的治療。目前在美國已有數(shù)十種不同類型的血管生成阻斷劑處于不同的臨床試驗(yàn)期；國內(nèi)在該領(lǐng)域的研究與國外有較大差距，進(jìn)入臨床試驗(yàn)且具自主知識產(chǎn)權(quán)的血管生成阻斷劑也極為有限，急需加強(qiáng)該領(lǐng)域的自主開發(fā)研究。

在眾多促血管生成因子當(dāng)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular EndothelialGrowth Factor,VEGF)是公認(rèn)的主要的誘導(dǎo)血管生成的物質(zhì)，它能強(qiáng)烈促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和新生血管形成，是腫瘤血管生成的最有效刺激因子，與腫瘤的生長發(fā)展密切相關(guān)。VEGF不但可通過表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上VEGF受體VEGFR1(Flt1)和VEGFR2的結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時(shí)也可以作用于腫瘤細(xì)胞的VEGF受體，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移因此，VEGF及其受體也成為抗血管生成的最重要靶點(diǎn)。

本案發(fā)明人所在課題組在前期工作中利用VEGF受體VEGFR1篩選噬菌體肽庫，獲得了一個(gè)具有中和VEGF活性及抑制荷瘤小鼠腫瘤生長的含12個(gè)氨基酸的多肽F56，該多肽可以通過抑血管生成而發(fā)揮抗腫瘤生長和轉(zhuǎn)移作用，有潛在的臨床應(yīng)用前景，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表在Int.J.Cancer等雜志，并已獲得北京市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(腫瘤細(xì)胞的VEGF自分泌及噬菌體肽庫中VEGF受體阻斷劑的篩選，2004)；作為成果的一部分，在2012年也獲得了國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)(腫瘤血管生成機(jī)制及其在抗血管生成治療中的應(yīng)用)。關(guān)于多肽F56的應(yīng)用已分別獲得中國發(fā)明專利權(quán)(作為VEGF受體Flt-1拮抗劑的肽，發(fā)明專利號：ZL01823615.4)及美國發(fā)明專利權(quán)(Antagonist peptides to VEGF receptor Flt-1,發(fā)明專利號：US 7,250,395B2)。

然而，雖然多肽F56在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗血管生成及抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用，但其半衰期過短，這是將其推向臨床應(yīng)用所面臨的重要問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物，其作用時(shí)間較多肽F56具有顯著延長。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述F56的衍生物的制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述F56的衍生物的應(yīng)用。

一方面，本發(fā)明提供了一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的衍生物。該衍生物是在血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體拮抗肽F56的基礎(chǔ)上連接MIPA-AEEA-基團(tuán)而構(gòu)成的肽衍生物，本發(fā)明中亦稱其為F56修飾肽或F56修飾多肽。