[發(fā)明專利]氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710182599.9
• 申請日: 2017-03-24
• 公開（公告）號: CN106905218B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳強(qiáng);丁亞;胡永鑄;劉春;王忠義
• 申請（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D209/24
• 分類號: C07D209/24
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

本發(fā)明公開了一種氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，本發(fā)明以氟伐二醇為原料，選擇性氧化5號羥基，再用硅醚保護(hù)基保護(hù)3號位羥基，還原5號羥基，通過與苯甲酰氯對接、在鈀催化下脫水成雙鍵，最后用脫硅醚試劑脫掉硅醚保護(hù)，NaOH水解叔丁酯等七步反應(yīng)合成目標(biāo)分子。本發(fā)明整個路線設(shè)計合理，后處理簡單、原料價廉易得，制備得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度可達(dá)99.9％以上，可用于藥代動力學(xué)研究，為氟伐他汀的代謝機(jī)理研究提供測試樣品，具有重要的應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法。

背景技術(shù)

氟伐他汀鈉(Fluvastatin sodium)，化學(xué)名為[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉，是繼洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀之后開發(fā)的第4個HMG-CoA還原酶抑制。它的吲哚環(huán)仿擬輔酶，甲羥戊酸內(nèi)酯鏈模擬產(chǎn)物甲羥戊酸，可以同時阻斷HMG-CoA底物和產(chǎn)物，起到內(nèi)源性膽固醇合成限速酶的作用，進(jìn)而抑制甲羥戊酸生成膽固醇，并刺激肝臟內(nèi)高親和力的低密度脂蛋白(LDL)受體生成增多，最終使血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平及總膽固醇(TC)水平下降。

氟伐他汀是兩個羥基處于同方向的一對cis異構(gòu)體，其中(3R,5S)-型有藥理活性，而(3S,5R)-型無藥理活性。氟伐他汀英文制劑名為Lescol(來適可)，由瑞士Sandoz公司開發(fā)，并于1993年在瑞士投產(chǎn)，1994年1月首先在英國上市，隨后在美國、加拿大、新西蘭等多國上市，1997年在我國注冊。對原發(fā)性高膽固醇血癥具顯著療效，明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率，廣泛在病人中使用。

本發(fā)明的目的是為了利用現(xiàn)在所擁有的技術(shù)條件，提供一種路線合理，可操作性強(qiáng)，產(chǎn)物易提純，純度高，收率高的合成一種氟伐他汀代謝物的方法，本文所得的目標(biāo)產(chǎn)物，未見文獻(xiàn)報道。在一些實例中，母體化合物會引起相關(guān)的毒性，而也有實例表明，代謝產(chǎn)物才是引起毒性的主因?；蚋淖冇锌赡苁怯捎诋a(chǎn)生了藥物代謝產(chǎn)物這一原因引起的，但也有可能是因組織損傷引起，此外，代謝產(chǎn)物與其它受體之間的相互作用也可能導(dǎo)致基因改變。

本發(fā)明所合成的化合物為氟伐他汀鈉生物代謝提供測試樣品，可以應(yīng)用于臨床藥代動力學(xué)方面的研究，從而更加準(zhǔn)確和方便地了解氟伐他汀鈉在人體內(nèi)的代謝過程。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種工藝設(shè)計合理，后處理簡單、原料價廉易得的氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法。本發(fā)明制備得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度可達(dá)99％以上，可用于藥代動力學(xué)研究，為氟伐他汀的代謝機(jī)理研究提供測試樣品，具有重要的應(yīng)用價值。

技術(shù)方案：為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：

一種氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(A)將氟伐二醇在室溫條件下，選擇性氧化5位羥基為酮基，提純得到化合物(1)；

(B)取步驟(A)制備得到的化合物(1)溶于有機(jī)溶劑中，加入咪唑，用硅醚保護(hù)基保護(hù)3位羥基，處理提純得到化合物(2)；

(C)取步驟(B)得到的化合物(2)溶于甲醇，室溫下用硼氫化鈉還原得到化合物(3)；

(D)取步驟(C)得到的化合物(3)溶于有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)堿，在催化劑存在條件下，與苯甲酰氯室溫下反應(yīng)，處理提純得到化合物(4)；

(E)取步驟(D)得到的化合物(4)溶于四氫呋喃中，加入堿和鈀催化劑，發(fā)生消除反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH值到酸性，萃取后結(jié)晶得到化合物(5)；