[發明專利]氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法

有效

• 申請號: 201710182599.9
• 申請日: 2017-03-24
• 公開（公告）號: CN106905218B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 陳強;丁亞;胡永鑄;劉春;王忠義
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D209/24
• 分類號: C07D209/24
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

1.一種氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(A)將氟伐二醇在室溫條件下，選擇性氧化5位羥基為酮基，提純得到化合物(1)；

(B)取步驟(A)制備得到的化合物(1)溶于有機溶劑中，加入咪唑，用硅醚保護基保護3位羥基，處理提純得到化合物(2)；

(C)取步驟(B)得到的化合物(2)溶于甲醇，室溫下用硼氫化鈉還原得到化合物(3)；

(D)取步驟(C)得到的化合物(3)溶于有機溶劑中，加入有機堿，在催化劑存在條件下，與苯甲酰氯室溫下反應，處理提純得到化合物(4)；

(E)取步驟(D)得到的化合物(4)溶于四氫呋喃中，加入堿和鈀催化劑，發生消除反應，調節pH值到酸性，萃取后結晶得到化合物(5)；

(F)取步驟(E)得到的化合物(5)溶于四氫呋喃中，加入脫硅醚試劑，提純得到化合物(6)；

(G)取步驟(F)得到的化合物(6)用NaOH水解，提純得到目標分子化合物(7)；

步驟(A)所述的氧化劑為二氧化錳或二氯二氰基苯醌，反應溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷；氟伐二醇與氧化劑的摩爾用量比為1:1～5；

步驟(D)所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶，所用的有機堿為三乙胺，化合物(3)和苯甲酰氯的摩爾用量比為1：1～10。

2.根據權利要求1所述的氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，步驟(B)所述的硅醚保護基為四甲基硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，反應溶劑為二甲基甲酰胺或二氯甲烷；化合物(1)與硅醚保護基的摩爾用量比為1:1～5，化合物(1)與咪唑的摩爾用量比為1:1～5。

3.根據權利要求1所述的氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，步驟(C)中，化合物(2)與還原劑硼氫化鈉的摩爾用量比為1:0.5～3。

4.根據權利要求1所述的氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，步驟(E)所述的堿為三乙胺或者二異丙基乙胺；所用的鈀催化劑為氯化鈀或者四三苯基膦鈀，鈀催化劑與化合物(4)的摩爾比為1:0.01～0.5。

5.根據權利要求1所述的氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，步驟(F)所述的脫硅醚試劑為KF、KOH或者四丁基氟化銨，化合物(5)和四丁基氟化銨的摩爾用量比為1：1～10。

6.根據權利要求1所述的氟伐他汀鈉脫水代謝物的制備方法，其特征在于，步驟(G)中化合物(6)和NaOH的摩爾用量比為1：1～5。