[發明專利]一種載槲皮素和白藜蘆醇的磁性脂質納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201710178063.X
• 申請日: 2017-03-23
• 公開（公告）號: CN107007569B
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發明（設計）人: 杜倩;湯洋;湯道權;陳劍秋;任瑾;金超穎
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/14;A61K47/24;A61K31/352;A61K31/05;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 徐州市淮海專利事務所 32205
• 代理人: 李妮

技術領域

本發明涉及一種載槲皮素和白藜蘆醇的磁性脂質納米粒及其制備方法，屬于醫藥制劑技術領域。

背景技術

槲皮素(Quercetin，QT)屬黃酮類化合物，具有舒張血管、降低血脂、抗氧化等多種生物活性及藥理作用，近年來有關槲皮素抗腫瘤作用的研究亦日益引起重視。白藜蘆醇(Resveratrol，Res)是廣泛存在于多種食用和藥用植物中的多酚類化合物。近年的研究表明，白藜蘆醇抗腫瘤活性突出，可誘導肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病等多種腫瘤細胞發生凋亡，被認為是最具希望的天然防癌劑之一。然而，槲皮素幾乎不溶于水，在水中的溶解度僅有2.2μg/mL，白藜蘆醇化學性質不穩定，見光遇熱易分解，且水溶性差，在水中的溶解度僅為30μg/mL，因此槲皮素和白藜蘆醇均存在口服吸收性差、生物利用度低等缺點，導致其臨床應用受到一定程度的限制。

為提高槲皮素和白藜蘆醇的生物利用度，人們已經研發出了一些藥物載體結構，如專利CN 1850070A于2006年10月25日公開了一種槲皮素固體脂質納米粒制劑，專利CN 101982168A于2011年3月2日公開了一種槲皮素納米膠束制劑，專利CN 104172184A于2014年12月3日公開了一種槲皮素納米結構脂質載體，專利CN 105106117A于2015年12月2日公開了一種槲皮素的納米粒，專利CN102614091A于2012年8月1日公開了一種白藜蘆醇納米結構脂質載體，專利CN103040754A于2013年4月17日公開了一種白藜蘆醇納米脂質體，專利CN104688715A于2015年6月10日公開了一種白藜蘆醇固體脂質納米粒，專利CN105534724A于2016年5月4日公開了一種包覆白藜蘆醇的納米固體脂質載體，等。以上制劑僅載有單一藥物，雖能不同程度的提高槲皮素或白藜蘆醇的生物利用度，但并不能同時發揮兩藥的藥效，腫瘤靶向作用亦不明顯。

發明內容

本發明的目的是提供一種載槲皮素和白藜蘆醇的磁性脂質納米粒，該磁性脂質納米粒穩定性好、生物利用度高、腫瘤靶向性好，并且能夠通過兩藥合用協同發揮抗腫瘤療效。

本發明的另一目的是提供上述載槲皮素和白藜蘆醇的磁性脂質納米粒的制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：一種載槲皮素和白藜蘆醇的磁性脂質納米粒，由以下重量份的組分組成：槲皮素1～4份、白藜蘆醇1～4份、固體脂質20～100份、液態脂質40～100份、磷脂20～150份、水溶性乳化劑10～80份、磁性粒子4～15份、水2000～5000份；其中，

所述的固體脂質為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、軟脂酸的一種或兩種以上的混合物，

所述的液態脂質為辛酸癸酸甘油三酯、三油酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯、二乙二醇單乙基醚、油酸中的一種，

所述的磷脂為蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂，

所述的水溶性乳化劑為泊洛沙姆、膽酸鈉中的一種或兩種，

所述的磁性粒子為納米四氧化三鐵或油酸改性納米四氧化三鐵。

脂質納米粒具有載藥量理想、穩定性好、可大規模生產的特點，其脂質材料的組成是影響載藥量和藥物泄露的重要因素，本發明所述的固體脂質優選為單硬脂酸甘油酯和硬脂酸的混合物，所述單硬脂酸甘油酯和硬脂酸的質量比為5:1～9:1。

固體脂質會形成排列整齊的脂質晶格，限制納米粒的載藥能力，而液態脂質的引入能夠增加載體的晶體混亂度，使其不易結晶，有利于提高載藥量，降低藥物在儲存過程中的泄漏，本發明所述的液態脂質優選為辛酸癸酸甘油三酯。

乳化劑的種類可影響納米粒的粒徑、穩定性等，納米載體包載藥物和磁性材料得到磁靶向納米給藥系統，通過外磁場定位可選擇性使藥物定位于腫瘤組織。

本發明優選條件下提供的磁性脂質納米粒特征為：電鏡下呈類球形粒子，顆粒間分散、獨立，平均粒徑112nm，Zeta電位-27.78mV，白藜蘆醇包封率為96.11％，槲皮素包封率為92.67％。

本發明的磁性脂質納米粒可采用以下不同制備方法中的任意一種制得：

(1)高溫乳化-低溫固化法：按比例分別稱取槲皮素、白藜蘆醇、固體脂質、液態脂質和磷脂，溶解于有機溶劑中，構成油相；水溶性乳化劑和磁性粒子分散于水中，構成水相；在60～70℃條件下將油相緩慢滴加至水相，恒溫持續攪拌至除盡有機溶劑，得初乳；將制得的初乳置冰水浴中攪拌，冷卻后，超聲探頭乳化，即得載槲皮素和白藜蘆醇的磁性脂質納米粒；4℃保存或向制備的磁性脂質納米粒中加入凍干保護劑甘露醇，冷凍干燥得固體制劑。