[發(fā)明專利]地塞米松關(guān)鍵中間體聯(lián)烯亞砜物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710176714.1
• 申請日: 2017-03-23
• 公開（公告）號: CN106986911B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭良彬;史慎德;申玉良;曹春宇;舒志堅;申玉軍
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南玉新藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發(fā)明公開了一種地塞米松關(guān)鍵中間體聯(lián)烯亞砜物的制備方法，包括如下步驟：在溶劑中，將含有弱酸弱堿鹽的有機溶劑(Ⅰ)加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有機溶劑(Ⅱ)，反應(yīng)，反應(yīng)完后，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式B所示的化合物；本發(fā)明的有益效果是：未使用氰化物和重金屬，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)，收率為124％以上，大大高于現(xiàn)有技術(shù)，降低了生產(chǎn)成本，促進(jìn)了地塞米松等有C17側(cè)鏈的甾體化合物的制備工藝的技術(shù)革新，同時也為具側(cè)鏈的甾體化合物的制備提供了思路。反應(yīng)通式如下：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及地塞米松關(guān)鍵中間體的制備方法，具體涉及聯(lián)烯亞砜物(16ɑ-甲基-21-苯次磺酰基孕甾-1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制備方法。

背景技術(shù)

地塞米松，別名常見的有氟美松、氟甲強的松龍等，化學(xué)名為16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，分子式為C₂₂H₂₉F0₅，分子量為392.47。它是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素。在國內(nèi)醫(yī)院中，用藥普及率已近100％，已列入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》。因此，研究地塞米松的合成方法，提高收率，降低生產(chǎn)成本具有重要的意義。

目前，國內(nèi)關(guān)于地塞米松合成的專利，大多是報道地塞米松重要中間體四烯物(1,4,9,16-四烯-孕甾-3,20-二酮)合成以及以四烯物為原料合成地塞米松的。如：專利CN201010278556.9報道(如反應(yīng)路線1所示)：從霉菌脫氫物開始通過C11羥基消去，C16,C17環(huán)氧開環(huán)，C16脫溴，C17羥基消去一鍋法得四烯物；

專利CN201510847620.3報道(如反應(yīng)路線2所示)：以17β-氰基-17ɑ-羥基-雄甾-4,9-二烯-3-酮為原料，經(jīng)C3酮羰基保護(hù)，C17羥基保護(hù)、格式，C3脫保護(hù)，C17羥基消去，C1,C2在二氯二氰基苯醌(DDQ)作用下脫氫得四烯物；

專利CN200710061255.9報道(如反應(yīng)路線3所示)：以四烯物為原料通過C16,C17環(huán)氧、格式，C21碘代置換，C9,C11雙鍵成溴羥再環(huán)氧，C9,C11環(huán)氧上氟，C21酯水解得地塞米松。

以上方法在構(gòu)建C17側(cè)鏈時要么使用重金屬，要么使用氰化物和格氏試劑，這些都不符合構(gòu)建環(huán)境友好型社會的理念。因此，在C17高效構(gòu)建側(cè)鏈?zhǔn)呛铣傻厝姿傻年P(guān)鍵。

根據(jù)現(xiàn)階段文獻(xiàn)資料和實驗結(jié)果，在眾多構(gòu)建C17側(cè)鏈的方法中，以炔化路線為最佳，如專利US4041055(反應(yīng)路線4所示)：以C17炔化物為原料經(jīng)C17炔的聯(lián)烯化，C17聯(lián)烯重排，C17重排物酯化，C9和C11溴羥、環(huán)氧及C21水解，C9和C11開環(huán)上氟，得到地塞米松。

上述炔化路線中尤以聯(lián)烯亞砜物的制備最關(guān)鍵。目前，常規(guī)的聯(lián)烯亞砜物(16ɑ-甲基-21-苯次磺酰基孕甾-1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制備方法中，如專利US4041055報道，用NEt₃(三乙胺)來作反應(yīng)中的堿，中和反應(yīng)產(chǎn)生的HCl，但是，在該反應(yīng)過程中，生成了一個很明顯的雜質(zhì)。其雜質(zhì)的產(chǎn)生可能是因為過量的苯硫氯可繼續(xù)與聯(lián)烯亞砜物反應(yīng)，此副反應(yīng)是在主反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而體系中未成鹽的游離的三乙胺則可以促進(jìn)此副反應(yīng)的進(jìn)行(具體過程如反應(yīng)路線5)。

正因為副反應(yīng)的存在，導(dǎo)致了收率降低和后處理的困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是公開一種地塞米松關(guān)鍵中間體聯(lián)烯亞砜物的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。

本發(fā)明的方法之一，包括如下步驟：