[發(fā)明專利]一種微粒徑他達(dá)拉非的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710170417.6
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN106821991A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐卓業(yè);祁艷
• 申請（專利權(quán)）人: 南京正科醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K31/4985;A61P15/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司32218
• 代理人: 傅婷婷,夏平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制造新技術(shù)領(lǐng)域，一種微粒徑他達(dá)拉非的制備方法。

背景技術(shù)

他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性，可逆抑制劑，治療男性勃起功能障礙。化學(xué)名稱：6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。

他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強(qiáng)10，000倍以上。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10，000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度是對PDE6的近700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度比對PDE7-10高10，000倍以上。

他達(dá)拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達(dá)到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)。口服本品后的絕對生物利用度尚未明確。他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。平均分布容積約63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不受腎功能損害的影響。在健康受試者，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。他達(dá)拉非主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4異構(gòu)體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對PDE5的作用比他達(dá)拉非至少弱13，000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。在健康受試者，他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)的時間和劑量呈線性關(guān)系。在2.5～20mg劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。勃起功能障礙患者人群測得的藥代動力學(xué)特性與無勃起功能障礙的受試者相似。健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25％。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調(diào)整劑量。在單劑量他達(dá)拉非(5～20mg)臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的暴露量(AUC)在輕度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)腎功能不全患者和腎病晚期使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41％。血液透析對他達(dá)拉非的清除幫助不大。在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A和B級)，他達(dá)拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全(Child-Pugh分級C)患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。

他達(dá)拉非為白色粉末、無嗅、無味、不溶于水和醇類溶劑中。他達(dá)拉非為BCSII類化合物，溶解性差直接影響藥物的體外溶出及體內(nèi)吸收，溶解性差是影響臨床療效的關(guān)鍵因素。現(xiàn)在技術(shù)針對他達(dá)拉非溶解性差的技術(shù)障礙采用多種方法降低他達(dá)那非粒徑進(jìn)行解決，如固體分散、原料微粉化等，但均存在工藝復(fù)雜、效率低下的技術(shù)缺陷。

CN105496965A他達(dá)拉非固體分散體的制備方法及其藥物制劑中將他達(dá)拉非與藥學(xué)上可接受的載體混合均勻后，加熱熔融，再冷卻，粉碎得到他達(dá)拉非固體分散體。此技術(shù)采用固體分散技術(shù)，可使他達(dá)拉非以固體溶液的方式存在于載體，然后再行粉碎，可達(dá)到微粒徑他達(dá)拉非，但工藝復(fù)雜，且在加熱熔融和粉碎過程消耗大量能源和不利于工業(yè)化生產(chǎn)。傳統(tǒng)微粉化系采用氣流粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，粉碎過程中原料損耗大，噪音大、能耗大、粉塵大成為微粉化技術(shù)缺陷。

因此研發(fā)出一種工藝簡單、效率高、收率高的微粒徑他達(dá)那非制備方法迫在眉睫。