[發(fā)明專利]聲動力敏感脂質體、藥物組合物及其用途

在審

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• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN108619096A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發(fā)明（設計）人: 楊陽;謝向陽;黃偉;陳翠京;李志平;喻芳鄰;梅興國
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K41/00;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明涉及一種聲動力敏感脂質體、藥物組合物及其用途。所述聲動力敏感脂質體包含至少一種聲敏劑和至少一種脂質，其對聲波具有敏感性，能夠在聲波輻照下釋放所包載的內容物。所述聲動力敏感脂質體進一步包含至少一種具有長循環(huán)特性的材料和至少一種脂溶性活性劑和/或水溶性活性劑。本發(fā)明還涉及一種包含所述聲動力敏感脂質體的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及所述聲動力敏感脂質體以及藥物組合物用于制備治療腫瘤的藥物的用途。

技術領域

本發(fā)明涉及脂質體領域，特別地涉及一種聲動力敏感脂質體，一種包含所述聲動力敏感脂質體的藥物組合物，以及所述聲動力敏感脂質體和藥物組合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重要問題，隨著對腫瘤認識的深化和診斷醫(yī)療手段的不斷提高，人們在癌癥診斷和治療方面取得了極大的進展。在癌癥的治療中，手術、放療、藥物治療是最基本的方法。隨著腫瘤病因、癌變機理、腫瘤生物化學和免疫學等方面的深入，人們對藥物治療(大分子藥物或小分子藥物)寄予很大的希望。但是藥物對腫瘤的相對有效控制常常是以累及正常器官的生理功能為代價的。因此，近年來抗癌藥物的靶向給藥系統(tǒng)，尤其是安全無毒且可生物降解的納米靶向遞釋系統(tǒng)的開發(fā)一直是藥學領域研究的重點和難點。

應用脂質體、藥物-聚合物共軛物、聚合物納米粒、聚合物膠束等納米藥物遞釋系統(tǒng)包載藥物，可以改變藥物在體內的動力學特性，提高藥物在腫瘤部位的濃度，延長其滯留時間，從而提高抗腫瘤療效，降低毒副作用。例如，脂質體是典型的納米藥物遞釋系統(tǒng)，它是一種有排列有序的脂質雙分子層(脂質膜)組成的微囊，大小通常為幾十到幾百納米。它可將藥物包裹在磷脂膜中，利用脂質體的理化特性和選擇性分布特點，解決大分子藥物或小分子藥物在體內遞送過程中存在的溶解度低、穩(wěn)定性差和吸收受限等問題。

但是提高藥物療效果的關鍵在于如何提高藥物的靶向性和有效性，降低藥物的毒副作用。而目前這些納米藥物遞釋系統(tǒng)尚缺乏對腫瘤組織的選擇性和靶向性。針對這一問題，研究者利用腫瘤部位特定環(huán)境(如pH、酶、離子等)，或利用對腫瘤部位施加的物理信號(如光照、超聲、加熱等)來設計對腫瘤部位靶向傳遞的納米藥物遞釋系統(tǒng)。基于腫瘤部位特定環(huán)境觸發(fā)遞釋系統(tǒng)釋放藥物的方式完全依賴于體內因素，而這些因素存在個體差異，導致觸發(fā)的可靠性有待進一步提高。基于物理信號觸發(fā)的方式不但對體內環(huán)境因素依賴少，而且還可以在一定程度上監(jiān)控物理信號刺激的強度和部位，因而在臨床上的可靠性、實用性更高。

在眾多物理信號中，超聲是一種理想的觸發(fā)手段。超聲產生的機械波是一種駐波，它可穿透人體深部組織將能量精確的聚焦于腫瘤靶細胞，激發(fā)該細胞位點上的納米藥物遞釋系統(tǒng)釋放藥物，但對鄰近正常組織損傷小，因而更適合在臨床上應用。聲動力治療(sonodynamic therapy,SDT)是近年來發(fā)展起來的一種新的腫瘤治療理念和方法。SDT的原理是通過一定頻率的超聲刺激聲敏劑(例如卟啉類化合物、血卟啉類化合物、鎵卟啉類化合物等)發(fā)生聲動力反應，進而產生單態(tài)氧(¹O₂)。¹O₂是強有力的氧化劑，但其壽命非常短暫(小于0.1μs)，擴散范圍極短，只有非常接近聲敏劑所在的物質才能受到¹O₂的影響。¹O₂可以破壞腫瘤細胞膜結構的完整性，導致腫瘤細胞死亡。聲動力治療技術在臨床上的發(fā)展為開展超聲敏感納米藥物遞釋系統(tǒng)的研究奠定了基礎(參考文獻1)。

基于以上背景，本發(fā)明提出基于聲動力原理，以聲敏劑作為聲動力觸發(fā)基團，構建聲動力敏感脂質體設計思路。本發(fā)明通過對腫瘤部位施加超聲刺激，觸發(fā)了聲動力敏感脂質體中的聲動力功能基團——聲敏劑發(fā)生聲動力反應，產生¹O₂，進而導致脂質體的脂質膜解體，將包裹在脂質體中的藥物在腫瘤部位快速釋放出來，提高了腫瘤部位藥物濃度，進而增強藥物的抗腫瘤效果。

參考文獻1：“光動力學療法和聲動力學療法”，李維娜等，《中國醫(yī)學物理學雜志》，2010-03，第27卷，第2期，第1781-1792頁