[發明專利]依利格魯司他的合成方法及其中間體化合物

有效

• 申請號: 201710169305.9
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN106967042B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 劉瑜;余官能;鄭志國
• 申請（專利權）人: 浙江奧翔藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D319/18
• 分類號: C07D319/18;C07D413/06;C07F7/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發明涉及依利格魯司他的合成方法及其中間體化合物。具體而言，本發明屬于有機化合物的合成領域，涉及依利格魯司他及其可藥用鹽的合成方法，還涉及該方法中所用的中間體化合物以及其制備方法。本發明的依利格魯司他的合成方法與現有合成方法相比，采用了新的合成中間體和合成步驟，具有操作便利、收率高、中間體和目標產物的純度好等特點，且易于進行工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機化合物的合成領域。具體而言，本發明涉及依利格魯司他(Eliglustat)及其可藥用鹽的合成方法，還涉及該方法中的中間體化合物以及其制備方法。

背景技術

戈謝病是一種常染色體隱性遺傳所造成的葡糖苷脂沉積癥，主要是因編碼葡糖基神經酰胺合酶的結構基因突變導致該酶缺乏，致使巨噬細胞內的葡萄糖腦苷酯不能被進一步水解而堆積在溶酶體中，導致細胞失去原有的功能，造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。依利格魯司他(Eliglustat)是由賽諾菲(Sanofi)公司旗下的健贊(Genzyme)公司開發的一種葡糖基神經酰胺合酶抑制劑。美國食品藥品監督管理局(FDA)于2008年9月17日授予該藥孤兒藥地位，并于2014年8月19日正式批準其上市(商品名Cerdelga)，用作I型戈謝病成人患者的一線口服藥物。根據美國醫學會雜志(Journal of the American MedicalAssociation)的文章報道，口服該藥物的治療能夠顯著改善I型戈謝病患者的脾體積、血紅素水平、肝體積和血小板計數。

依利格魯司他的化學名為：N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-羥基-1-(吡咯烷基甲基)乙基]辛酰胺，其結構式為：

目前，依利格魯司他合成路線主要有以下幾種：

路線一、專利US7196205B2報導了一種如下的合成路線：

以中間體I和中間體II進行酰胺化反應后制得目標產物。

中間體A含有兩個手性中心，該中間體是關鍵化合物。該化合物的合成是該專利中描述的關鍵步驟，該專利詳細描述了中間體A的合成步驟，如下所示。

該專利還介紹了用N-羥基丁二酰亞胺制備中間體B的方法，中間體B更有利于酰胺化反應的進行。

但是，該路線原輔料難以獲得，催化劑昂貴，收率低且難以順利實現產業化。

路線二、專利CN104557851A報道了一種合成依利格魯司他的新路線，該路線以中間體C和中間體D為關鍵起始原料，利用手性配體構建兩個手性中心。

該專利同時也介紹了中間體D的合成方法：

方法1：

利用吡咯烷和鹵代硝基烷反應得到中間體D。

方法2：

通過還原反應得到中間體D。

該路線手性配體難以獲得且價格昂貴，關鍵中間體D為硝基化合物，在制備和使用過程中存在較大的安全隱患。

路線三、專利CN105646442A報道了一種制備依利格魯司他的方法。該路線以中間體G為起始原料，通過多步反應，最后與辛酰氯反應得到目標產物。

該路線只涉及了中間體G到依利格魯司他的合成，并未交代如何合成中間體G。而且多步的上保護基和脫保護基導致收率很低，成本提高，且操作過于復雜，并不利于工業化生產。