[發明專利]依利格魯司他的合成方法及其中間體化合物有效
| 申請號： | 201710169305.9 | 申請日： | 2017-03-21 |
| 公開（公告）號： | CN106967042B | 公開（公告）日： | 2020-08-14 |
| 發明（設計）人： | 劉瑜;余官能;鄭志國 | 申請（專利權）人： | 浙江奧翔藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D319/18 | 分類號： | C07D319/18;C07D413/06;C07F7/18 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務所 11247 | 代理人： | 胡晨曦;黃革生 |
| 地址： | 317016 浙江省臨海市*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 依利格魯司 合成 方法 及其 中間體 化合物 | ||
1.一種制備依利格魯司他及其可藥用鹽的方法，
該方法包括如下步驟：
(a-1)將化合物V經磺酰化反應得到化合物VI，
其中，R5是氫或羥基保護基，所述羥基保護基選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C5-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烯丙基、酰基或硅保護基，其中所述的酰基是指基團-CO-R，其中R為C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基，其中所述硅保護基選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si，
M是C1-6烷基、C5-10芳基、取代的C5-10芳基或取代的C1-6烷基，其中所述的取代的C1-6烷基上的取代基選自C1-6烷氧基、鹵素、C5-10芳基和硝基，所述的取代的C5-10芳基上的取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C5-10芳基和硝基，(a-2)將化合物VI與吡咯烷反應制得化合物VII，
(a-3)將化合物VII經金屬催化氫化或有機磷試劑還原得化合物VIII，
(a-4)將化合物VIII與化合物IX經酰胺化反應得化合物X，
其中，R6選自羥基、鹵素或丁二酰亞胺氧基，
當R5是氫時，化合物X為依利格魯司他，
或者
當R5是羥基保護基時，繼續進行以下步驟：
(a-5)將化合物X脫去羥基保護基得到依利格魯司他
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的R5為氫或硅保護基。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述的R5為t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基或芐基。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述的R5為-CH2Ar，其中Ar為未取代或取代的C5-10芳基，其中所述的取代的C5-10芳基上的取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C5-10芳基和硝基。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述的Ar為對甲氧基苯基或鹵代苯基。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述的R6為氯或丁二酰亞胺氧基。
7.如權利要求1-6任一項所述的方法，其中所述的步驟(a-1)中，磺酰化反應使用磺酰基鹵化物；反應中不使用催化劑或使用適量的酰化催化劑，在使用催化劑時，所使用的催化劑是DMAP；反應中使用的堿是有機堿。
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