[發明專利]一種2?氨基?6?甲氧基嘧啶?4?醇的制備工藝

在審

• 申請號: 201710168623.3
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN106966992A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 周志旭;閆沛沛;李琴;樂意
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D239/52
• 分類號: C07D239/52
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所52100
• 代理人: 吳無懼

技術領域

本發明涉及一種2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇的制備工藝，屬于化工原料及藥物合成中間體領域。

背景技術

嘧啶及其衍生物不僅在醫藥、農藥、香料等生產中扮演重要角色，而且還是很多有機合成中最常見的中間體之一。2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇是一種重要的嘧啶類藥物中間體，是研究制備抗病毒藥物(A，JMC，2002)、磷脂酰肌醇3激酶抑制劑(WO2012065057)等藥物的重要中間體。但目前，尚無文獻報道2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇的合成工藝。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇的合成工藝。

本發明的技術方案：一種2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇的制備方法，包括：以4,6-二氯嘧啶-2-胺為起始原料，經兩步取代反應得到通式I的化合物，通式I的化合物經催化加氫反應得到目標化合物2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇。

中間體為通式I的化合物，所述的(1)步驟取代反應所用的溶劑為：甲醇、乙醇、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；取代試劑為：甲醇鈉；反應溫度為：回流；反應時間為：2～5h。取代試劑與原料的投料摩爾比為：1～2:1。

所述的(2)步驟取代反應的溶劑為：二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺；取代試劑為：苯甲醇或對甲氧基苯甲醇；堿為：氫化鈉；反應溫度為：80℃～120℃；反應時間為：3～6h；取代試劑與原料的投料摩爾比為：1～1.5:1；堿與原料的投料摩爾比為：2～4:1。

所述的(3)步驟催化加氫反應所用的溶劑為：甲醇、乙醇；催化劑為：鈀碳；反應溫度為：室溫；反應時間為：6～15h；催化劑的投料質量為原料質量的5％～10％。

本發明的有益效果：本發明以4,6-二氯嘧啶-2-胺為起始原料，經親核、取代以及催化加氫三步反應得到2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇。該合成方法原料價廉易得，操作條件溫和，后處理簡便易行，適合工業化應用。

具體實施方式

實施例1

A.2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶的制備

在500mL茄形瓶中，將2-氨基-4,6-二氯嘧啶(50.0g，304.9mmol)溶于甲醇(200mL)，在N₂保護下加入甲醇鈉(28.0g，518.3mmol)，回流反應3h。反應完畢，冷卻，將反應液倒入水中，抽濾，濾餅用甲醇(80mL×1)打漿，抽濾即得2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶42.3g，收率為87.0％。

B.4-芐氧基-6-甲氧基嘧啶-2-胺的制備

在500mL茄形瓶中，將2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(40.0g，250.7mmol)溶于二甲基亞砜(200mL)，在N₂保護下分批次加入氫化鈉(12.0g，501.3mmol)和苯甲醇(33.9g，313.3mmol)，90℃反應4h。反應完畢，石油醚(60mL×2)提雜，收集水相，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得4-芐氧基-6-甲氧基嘧啶-2-胺45.8g，收率79.0％。

C.2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇的制備

在500mL茄形瓶中，將4-芐氧基-6-甲氧基嘧啶-2-胺(10.0g，43.2mmol)溶于甲醇(200mL)，加入10％的鈀碳(0.5g)，將反應體系抽至真空后通入氫氣，室溫反應8h。反應完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，用丙酮(1.5mL/1g原料×3)打漿，抽濾得2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-醇3.1g，收率50.0％。

¹H NMR(400MHz,dmso)δ:10.55(s,1H),6.68(s,2H),4.77(s,1H),3.67(s,3H)。

實施例2

A.2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶的制備

在500mL茄形瓶中，將2-氨基-4,6-二氯嘧啶(50.0g，304.9mmol)溶于乙醇(200mL)，在N₂保護下加入甲醇鈉(16.5g，304.9mmol)，回流反應5h。反應完畢，冷卻，將反應液倒入水中，抽濾，濾餅用甲醇(80mL×1)打漿，抽濾即得2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶41.8g，收率為85.8％。

B.4-芐氧基-6-甲氧基嘧啶-2-胺的制備