[發明專利]甲氧芐啶環合工序回收品的精制方法

有效

• 申請號: 201710168440.1
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN106928151B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 李興泰;黃愛軍;宋麗華;豐宇勝
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D239/49
• 分類號: C07D239/49
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 任永哲;馬俊榮

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種甲氧芐啶環合工序回收品的精制方法。對甲氧芐啶環合工序回收品進行液相分析，測出4?去甲基甲氧芐啶含量；向甲醇和片堿中攪拌下加入甲氧芐啶環合工序回收品，升溫回流溶解，濃縮甲醇至干；加水回流，降到室溫，過濾得甲氧芐啶；過濾后的母液用醋酸調PH至8，析出結晶，過濾得4?去甲基甲氧芐啶。本發明科學合理、簡單易行、降低成本、節約原料。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種甲氧芐啶環合工序回收品的精制方法。

背景技術

甲氧芐啶，英文/拉丁名稱：Trimethoprim，中文別名：甲氧芐氨嘧啶、甲氧芐嘧啶，是一種親脂弱堿性乙胺嘧啶類抑菌劑，又稱磺胺增效劑、甲氧芐氨嘧啶、抗菌增效劑、甲氧芐胺嘧啶、甲氧芐嘧啶、三甲氧芐胺嘧啶、三甲氧芐啶，常溫下為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。抗菌譜和磺胺藥相似，但抗菌作用較強，對大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、腐生葡萄球菌、多種革蘭陽性和陰性細菌有效，但對綠膿桿菌感染無效，最低抑菌濃度常低于10mg/L，單用易引起細菌耐藥性，故一般不單獨使用，主要與磺胺藥組成復方制劑，臨床上用于治療尿路感染、腸道感染、呼吸道感染、菌痢、腸炎、傷寒、腦膜炎、中耳炎、流腦、敗血癥及軟組織感染等。對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林，也可與長效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。甲氧芐啶的抗菌原理是干擾細菌的葉酸代謝。主要作用機制是選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，而合成葉酸是核酸生物合成的主要組成部分，因此本品阻止了細菌核酸和蛋白質的合成，且甲氧芐啶(TMP)與細菌的二氫葉酸還原酶的結合較之對哺乳類動物酶的結合緊密5～6萬倍。與磺胺藥的合用可使細菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協同作用，使磺胺藥抗菌活性增強，并可使抑菌作用轉為殺菌作用，減少耐藥菌株。另外本品還可增強多種抗生素(如四環素、慶大霉素等)的抗菌作用。

以三甲氧基苯甲醛為原料，先與甲氧基丙腈縮合生成3'4'5'-三甲氧基-2氰基-3甲氧基丙烯，然后在甲醇/甲醇鈉中與硝酸胍環合而得。

縮合反應：將甲醇鈉和乙酸乙酯迅速倒入干燥無水的四口瓶中，啟動攪拌，于38～40℃皂化反應30min，冷卻，滴加丙烯腈和甲醇混合液，保溫反應1h，加入20g TMB，于20～30℃保溫反應13h，冷卻至10℃以下，滴加冰水至溶散，滴加完后繼續攪拌20min，洗滌至中性，于40℃干燥，即得縮合產品2-甲氧甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(簡稱“單甲醚”)。熔點：81～83℃，白色晶體。

環合反應：將甲醇鈉、無水乙醇和乙酸乙酯按17∶22∶1(體積比)量加入到裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的干燥的四口瓶中，攪拌升溫至50～60℃，反應30min后，加入縮合產品“單甲醚”，升溫至回流溫度79～81℃反應2h，提高溫度至84～86℃蒸出醇，再回流3h。加入硝酸胍，于70℃反應2h，蒸出部分醇后，加入異丁醇或乙二醇單甲醚作溶劑，于100℃環化反應4h，冷卻至25℃以下，過濾、甲醇洗、水洗至中性，干燥，得TMP粗品。離心母液濃縮后降溫、結晶、過濾、洗滌得到TMP環合工序回收品，約占環合收率的4～5％。液相分析發現該回收品在主峰前有一個約3％的雜質，如果直接套用于精制工序將會導致TMP成品中該雜質超過0.1％，從而達不到EP版要求，因而，在套用回收品以前需要對該回收品進行處理。

發明內容

本發明的目的是提供一種甲氧芐啶環合工序回收品的精制方法，降低成本、節約原料、工藝簡單。

本發明所述的甲氧芐啶環合工序回收品的精制方法，步驟如下：

(1)對甲氧芐啶環合工序回收品進行液相分析，測出4-去甲基甲氧芐啶含量；

(2)向甲醇和片堿中攪拌下加入甲氧芐啶環合工序回收品，升溫回流溶解，濃縮甲醇至干；加水回流，降到室溫，過濾得甲氧芐啶；