[發明專利]一種基于2?硝基咪唑?1?烷基醇的低氧激活前藥

在審

• 申請號: 201710164215.0
• 申請日: 2017-03-20
• 公開（公告）號: CN106977501A
• 公開（公告）日: 2017-07-25
• 發明（設計）人: 呂偉;金沉;文帥;祝奇文;余家會
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D491/22;C07H15/252;C07H19/073;C07H1/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

技術領域

本發明涉及一種藥物，尤其是一種通式I所示的2-硝基咪唑-1-烷基醇類的低氧激活前藥及其合成方法，該類前藥具有良好的體內、外的穩定性，能夠被低氧腫瘤組織中高表達的特異性酶還原釋放藥物，提高抗腫瘤療效和靶向性。

背景技術

惡性腫瘤嚴重的威脅了人類生命健康，化學家們致力于研發高效、低毒的抗腫瘤藥物。傳統抗腫瘤藥物，如紫杉醇、喜樹堿等，作用位點分別是微管和拓撲異構酶，其對于血管相對豐富的正常區域中快速生長分化的細胞具有明顯的抑制作用，但對于生長緩慢的低氧區域細胞作用有限，故臨床效果不理想。

腫瘤組織中普遍存在低氧區域，低氧能引起腫瘤產生保護蛋白，因此低氧腫瘤組織對傳統放、化療具有較強的抵抗性和耐受性。現階段的一些抗腫瘤藥物的前藥由于同時作用于腫瘤細胞和正常細胞，對實體瘤療效差、毒副作用大、生物利用度低、易產生耐藥性。

硝基咪唑類化合物在抗癌領域有著良好的發展潛力和前景，也已有許多研究取得了顯著成果。根據其結構特點在一些先導化合物的基礎上進行改造，有望獲得靶向性強、高效、低毒的硝基咪唑類藥物。

含羥基的藥物，尤其是抗腫瘤藥物，可以制備成各種碳酸酯類前藥，以減少各種毒副作用。然而碳酸酯前藥在人體內并不能完全地轉化為藥物的原藥形式。

發明內容

本發明的目的是提供一種基于2-硝基咪唑-1-烷基醇的低氧激活前藥，利用2-硝基咪唑類化合物容易在低氧環境下轉化為2-氨基咪唑類化合物，然后利用氨基催化碳酸酯水解，獲得在低氧環境下容易離解的抗腫瘤前藥。

本發明的前藥在低氧條件下，經硝基還原酶還原形成氨基咪唑烷醇前藥，釋放出原藥。

所涉及的2-硝基咪唑-1-烷基醇包括但不限于2-(2-硝基咪唑基)乙醇、3-(2-硝基咪唑基)丙醇、4-(2-硝基咪唑基)丁醇、2,2-二甲基-3-(2-硝基咪唑基)丙醇，優選2-(2-硝基咪唑基乙醇)、3-(2-硝基咪唑基)丙醇。抗腫瘤藥物包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、伊立替康、拓撲替康、SN-38、多柔比星、吉西他濱，優選紫杉醇、SN-38。

所述基于2-硝基咪唑-1-烷基醇的低氧激活前藥具有通式I所示結構：

其中，n為0、1、2或3；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄包括但不限于以下結構：氫、羥基、氯、溴、氟、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。

本發明所采用的2-硝基咪唑化合物為2-硝基咪唑-1-烷基醇類化合物，2-硝基咪唑-1-烷基醇具有通式II所示結構，其中，n為0、1、2或3；R₁、R₂、R₃、R₄包括但不限于以下結構：氫、羥基、氯、溴、氟、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。

其中優選結構為：

該類化合物合成是以2-硝基咪唑為原料，在1位上進行烷基化得到的，合成方法如下：

a)化合物1堿性條件下與化合物2反應，得到化合物3。堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等，優選碳酸銫；溶劑為二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，優選N,N-二甲基甲酰胺；溫度0～100℃，優選50℃。

b)化合物4在堿性條件下與叔丁基二甲基氯硅烷反應，得到化合物5。堿為咪唑，三乙胺等，優選咪唑；溶劑為二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，優選N,N-二甲基甲酰胺；溫度0～100℃，優選25℃。

c)化合物5在堿性條件下與化合物2反應，得到化合物6。堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等，優選碳酸銫；溶劑為二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜等，優選N,N-二甲基甲酰胺；溫度0～100℃，優選50℃。

d)化合物6在酸性條件下反應得到化合物7。酸為鹽酸，硫酸，醋酸等，優選鹽酸；溶劑為二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，甲醇等，優選甲醇。溫度0～60℃，優選25℃。

上述2-硝基咪唑-1-烷基醇類化合物，使用碳酸酯的方法和藥物相鏈接，采用的方法有兩種：