[發(fā)明專(zhuān)利]一種依度沙班中間體的合成方法及中間產(chǎn)物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710161571.7
• 申請(qǐng)日: 2017-03-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106866452B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱國(guó)榮;何祖?zhèn)?/a>;王臻;陳軍榮;鄧中華;屠勇軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C231/12
• 分類(lèi)號(hào): C07C231/12;C07C237/24
• 代理公司: 國(guó)浩律師(上海)事務(wù)所 31278
• 代理人: 方詩(shī)龍

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的轉(zhuǎn)化步驟繁瑣、生產(chǎn)易爆風(fēng)險(xiǎn)高、收率低等不足，提供一種依度沙班中間體(化合物1)的合成方法及其中間產(chǎn)物(化合物4)，其反應(yīng)步驟為：本發(fā)明在依度沙班中間體的合成過(guò)程中氨源獲取簡(jiǎn)單，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高，有效降低工業(yè)化生產(chǎn)的成本，且避免使用危險(xiǎn)試劑疊氮化鈉提升合成過(guò)程中的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種依度沙班中間體的合成方法及其在依度沙班中間體合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物。

背景技術(shù)

依度沙班(Edoxaban)，商品名Lixiana，是日本第一三共株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的凝血因子X(jué)a抑制劑，該藥由美國(guó)FDA于2015年01月08日批準(zhǔn)用于降低非心臟瓣膜問(wèn)題引起的房顫患者的中風(fēng)及危險(xiǎn)血栓風(fēng)險(xiǎn)(全身性栓塞)。依度沙班的化學(xué)名為N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)環(huán)己基]草酰胺，市售藥品的有效成分為依度沙班的甲苯磺酸鹽一水合物。目前，依度沙班大多經(jīng)由化合物1所述的中間體通過(guò)若干步驟先后與氯吡啶片段和噻唑片段對(duì)接合成(如反應(yīng)式一所示)。

第一三共株式會(huì)社在專(zhuān)利CN1826333中公開(kāi)了環(huán)己基胺醇經(jīng)過(guò)甲磺酸酯化，疊氮化鈉取代，水解，酰胺化，加氫氨化得到中間體1的合成工藝(反應(yīng)式二)，該工藝在甲磺酸酯疊氮化的過(guò)程中反應(yīng)收率不高，約30％，且非對(duì)映體選擇性也不高，此外，為了獲得二甲酰胺官能團(tuán)，需進(jìn)行乙酯水解，縮合，酰胺化工序，步驟較為冗長(zhǎng)，收率偏低，成本較高。

第一三共株式會(huì)社在專(zhuān)利CN101263110中還公開(kāi)了二甲酰胺取代的環(huán)己氨醇甲磺酸酯的疊氮化的新工藝(反應(yīng)式三)，該工藝通過(guò)添加相轉(zhuǎn)移催化劑十二烷基氯化吡啶使得磺酸酯到化合物1的反應(yīng)的總收率有所提高，然而危險(xiǎn)試劑疊氮化鈉的使用仍不可避免。

綜上所述，現(xiàn)有的合成工藝往往存在酯基或酰胺對(duì)位的疊氮化收率較低、非對(duì)映選擇性不高、易爆危險(xiǎn)試劑疊氮化鈉工業(yè)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)性較高、轉(zhuǎn)化步驟較為繁瑣等方面的不足，有必要改進(jìn)依度沙班中間體的合成工藝，提高收率，降低生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種新的依度沙班中間體的合成方法及中間產(chǎn)物，本發(fā)明的合成方法改進(jìn)了中間體的合成工藝，避開(kāi)危險(xiǎn)試劑疊氮化鈉的使用，降低了生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)性，并提高了生產(chǎn)收率。

本發(fā)明提供了一種依度沙班中間體的合成方法：其包括以下步驟：

步驟a，在一定溫度下，在有機(jī)溶劑中，將化合物2與溴化鈉、堿和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)試劑混合，再逐滴加入NaClO(12％w/w活性氯含量)溶液，反應(yīng)得到化合物3，其中，化合物2中的R可以是二甲胺基或C1～C4碳鏈的烷氧基；

步驟b，在二甲胺的醇類(lèi)溶劑中，在一定溫度中將化合物3進(jìn)行氨解得到化合物4；

步驟c，在有機(jī)溶劑中，化合物4在還原劑存在的條件下與氨源發(fā)生還原氨化反應(yīng)，所得二胺粗品在乙腈中直接與草酸成鹽得到化合物1依度沙班中間體，化合物1的非對(duì)映體選擇性順式與反式比為3:1～5:1；

上述步驟a中溫度范圍為-10～10℃；堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或其組成的混合物；化合物2與次氯酸鈉、溴化鈉、堿、TEMPO的摩爾比為1:1.0～1.5:0.1～1.0:0.5～1.5:0.001～0.005；有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯；

上述步驟b中溫度范圍為0～80℃；醇類(lèi)溶劑可以是甲醇、乙醇或異丙醇的C1～C4碳鏈的醇；

上述步驟c中所述的氨源可以是甲酸銨或乙酸銨，優(yōu)選的是乙酸銨；