[發(fā)明專利]一種依度沙班中間體的合成方法及中間產(chǎn)物有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710161571.7 | 申請日： | 2017-03-17 |
| 公開（公告）號： | CN106866452B | 公開（公告）日： | 2018-10-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 朱國榮;何祖?zhèn)?/a>;王臻;陳軍榮;鄧中華;屠勇軍 | 申請（專利權(quán)）人： | 浙江天宇藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07C231/12 | 分類號： | C07C231/12;C07C237/24 |
| 代理公司： | 國浩律師(上海)事務(wù)所 31278 | 代理人： | 方詩龍 |
| 地址： | 318020 *** | 國省代碼： | 浙江;33 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 依度沙班 中間體 合成 方法 中間 產(chǎn)物 | ||
1.一種依度沙班中間體的合成方法：其特征是通過如下的反應(yīng)步驟獲得：
具體的步驟為：
步驟a，在一定溫度下，在有機(jī)溶劑中，將化合物2與溴化鈉、堿和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)試劑混合，再逐滴加入12％w/w活性氯含量的NaClO溶液，反應(yīng)得到化合物3，其中，化合物2中的R可以二甲胺基或C1～C4碳鏈的烷氧基；
步驟b，在二甲胺的醇類溶劑中，在一定溫度中將化合物3進(jìn)行氨解得到化合物4；
步驟c，在有機(jī)溶劑中，化合物4在還原劑存在的條件下與氨源發(fā)生還原氨化反應(yīng)，所得二胺粗品在乙腈中直接與草酸成鹽得到化合物1，化合物1的非對映體選擇性順式與反式比為3:1～5:1；
上述步驟a中所述溫度范圍為-10～10℃；所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或其組成的混合物；所述化合物2與次氯酸鈉、溴化鈉、堿、TEMPO的摩爾比為1:1.0～1.5:0.1～1.0:0.5～1.5:0.001～0.005；所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯；
上述步驟b中溫度范圍為0～80℃；所述醇類溶劑選自C1～C4碳鏈的醇；
上述步驟c中所述氨源選自乙酸銨或甲酸銨；還原劑選自硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉；所述化合物4、氨源、還原劑的摩爾比為1:1.0～2.0:1.0～5.0；所述有機(jī)溶劑為C1～C4碳鏈的醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟a中化合物2與次氯酸鈉、溴化鈉、堿、TEMPO的摩爾比為1:1.1:0.2:0.5:0.002。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟a中溫度為-5～0℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟a中的堿為碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟b中溫度為30～40℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟b中醇類溶劑為乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟c中還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟c中化合物4、氨源、還原劑的摩爾比為1:1.05:3.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟c中有機(jī)溶劑為甲醇。
10.一種根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的依度沙班中間體的合成過程中的中間產(chǎn)物：化合物4
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