[發明專利]一種高光學純度D?或L?硒代蛋氨酸的制備方法

在審

• 申請號: 201710156728.7
• 申請日: 2017-03-16
• 公開（公告）號: CN106928110A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 魏開舉;任明秀;崔楊;陳重銘;謝軼能
• 申請（專利權）人: 安徽至善新材料有限公司
• 主分類號: C07C391/00
• 分類號: C07C391/00
• 代理公司: 蘇州廣正知識產權代理有限公司32234
• 代理人: 張利強

技術領域

本發明屬于醫藥、食品技術領域，涉及有機硒化合物，特別是涉及一種高光學純度D-或L-硒代蛋氨酸的制備方法。

背景技術

硒是生命必需的一種微量元素，在抗癌、抗氧化、抗病毒性疾病，預防心血管病、白內障和糖尿病等方面發揮重要作用。D-或L-硒代蛋氨酸是自然界中以硒的有機形式存在于植物和飼料谷物中的一種化合物，與無機硒相比，D-或L-硒代蛋氨酸具有毒性小、環境污染小、生物利用率高等優點。但是，由于硒代蛋氨酸的合成工藝復雜、產率低等原因，目前尚無工業化生產報道，價格非常昂貴。因此，開發適宜的D-或L-硒代蛋氨酸工業化生產路線是醫藥，飼料發展急切需要的。

目前，化學法合成硒代蛋氨酸的方法主要有以下幾種：

（1）2-氨基-4-溴丁酸法

劉軍海（《糧食與油脂》2003, 9, 44）將2-氨基-4-溴丁酸酯化后與烷基鋰、硒在四氫呋喃溶液中反應得到產物，再經過堿脫甲氧基制得L-硒代蛋氨酸。反應在無水無氧的條件下進行，反應條件要求較高，且2-氨基-4-溴丁酸不易得到，而且價格昂貴，導致此合成不具備經濟效益。

（2）海因法合成

CN200610086847.1采用海因法原理制備硒代蛋氨酸，經加成、環合、水解、中和四步反應，獲得硒代蛋氨酸：以丙烯醛為原料與甲硒醇發生加成反應后與NaCN反應成環，然后在高溫高壓下開環，最后在鹽酸溶液中水解得到硒代蛋氨酸，產率在95%以上。

此反應雖然產率很高，但反應中要用到高溫高壓條件，需要氰化鈉，且產生大量有毒廢水故也不適合大生產。同時獲得產物是消旋化合物，需要手性拆分才能獲得需要的產物，因此，無實際的應用價值。

（3）硒醚法

Painte（J.Am.Chem.Soc. 1940, 62, 232）先制備芐基硒代高半胱氨酸，再用金屬鈉/液氨反應切除芐基，然后用碘甲烷甲基化，得到硒代蛋氨酸，也可以先生成Se-Se高半胱氨酸，再用金屬鈉/液氨切除Se-Se鍵后再甲基化，得到硒代蛋氨酸，反應如下：

此反應步驟繁瑣，最終收率低，原料不易得且價格較貴，限制了這種方法在工業上的應用。

（4）氨基丁酸內酯法

宋連卿（《鄭州糧食學院學報》，1999，20，62）該類方法一般經三步反應：α-溴代丁酸內酯，α-氨基-γ-丁酸內酯，硒代蛋氨酸的合成，總收率33.34%，該類方法獲得的是消旋化合物。

（5）自由基反應

Barton (Tetrahedron, 1986, 42(18), 4983)報道了以含保護基的谷氨酸為原料，與N-羥基吡啶硫酮反應得到對應的酯，然后在光照條件下，脫去CO2生成相應的自由基，后與二甲基二硒醚反應得到中間體，脫保護基后得到硒代蛋氨酸。

此種合成方法雖然具有較高的總體收率，但原料不易得，價格較貴，且加保護基和去保護基產生大量廢物，實際工業應用價值受限。

（6）3,6-二羥乙基-2,5哌啶二酮法

Ran X. G. （Polish J. Chem．2009，83(31)：431）采用3,6-二羥乙基-2,5哌啶二酮為中間體來制備L-硒代蛋氨酸，雖然該路線安全、原料來源廣，但是該反應步驟較多，較為繁瑣，在合成反應中有較多副產物出現，反應收率不高，僅有23%。反應產物是消旋混合物，不易分離。

（7）蛋氨酸法

王江（《化學工程師》，1997，1(58)，49-50）由蛋氨酸為原料合成L-硒代蛋氨酸, 先將蛋氨酸在醋酸，甲酸的溶液中與碘甲烷反應，然后減壓蒸餾除去醋酸和甲酸，依次用NaHCO3，水溶液水解、之后加HI酸化，酯化，開環，成鹽反應得到高絲氨酸內酯氫碘酸鹽晶體收率73%，與甲硒醇鈉在DMF溶劑中反應，置冷后加醋酸水溶液便可得到硒代蛋氨酸晶體，收率為65%。反應步驟如下：