[發(fā)明專利]RNA聚合酶I的抑制劑在抑制血管損傷后再狹窄的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710155932.7
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN106822900A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣凡;葉青
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/551;A61P9/10;A61P9/14;A61L31/16;A61L29/16;G01N33/573;C12Q1/68
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司37221
• 代理人: 王志坤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為利用RNA聚合酶I的抑制劑抑制血管損傷后再狹窄的發(fā)生。

背景技術(shù)

冠狀動脈硬化性心臟病(即冠心病)是嚴(yán)重危害人類健康的重要?dú)⑹帧?jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年約有1700萬人死于冠心病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的50％以上。目前在我國冠心病的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢。隨著人口不斷老化，40歲以后每增加10歲，冠心病的發(fā)病風(fēng)險就要增加1倍左右。如何有效預(yù)防治療冠心病已經(jīng)成為目前社會的重大需求。

冠心病是冠狀動脈血管內(nèi)發(fā)生動脈粥樣硬化病變而導(dǎo)致血血管狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。對于狹窄成度嚴(yán)重(病人癥狀明顯，影響正常生活)和危險性高(容易造成心肌梗塞的發(fā)生)的病變，目前臨床上廣泛采用的治療方法之一是介入治療。介入治療是通過穿刺淺表血管，將特定的心臟導(dǎo)管送入冠狀動脈后進(jìn)行診斷與治療。介入治療依靠的主要技術(shù)包括：

(1)冠狀動脈球囊血管成形術(shù)：即將相應(yīng)大小的球囊沿導(dǎo)管送到狹窄的節(jié)段，根據(jù)病變的特點用適當(dāng)?shù)膲毫蜁r間進(jìn)行擴(kuò)張，達(dá)到解除狹窄的目的。單純球囊血管成形術(shù)后容易發(fā)生冠狀動脈急性閉塞和再狹窄。急性閉塞多見于術(shù)后24小時內(nèi)，發(fā)生率在3％-5％，可導(dǎo)致患者急性心肌梗死，甚至死亡。再狹窄一般發(fā)生于術(shù)后6個月內(nèi)，發(fā)生率在25％-50％，患者會再次出現(xiàn)心絞痛癥狀，需再次治療。由于以上的局限性，目前已很少單獨(dú)使用。

(2)冠狀動脈金屬支架植入術(shù)：為克服球囊成形術(shù)的局限性，人們將用不銹鋼或合金材料制成的網(wǎng)狀金屬支架置入冠狀動脈內(nèi)狹窄的階段支撐血管壁，維持血流通常。即便如此，術(shù)后6個月內(nèi)仍有20％-30％的血管發(fā)生再狹窄，這個過程被稱為“支架內(nèi)再狹窄”。

(3)藥物洗脫支架(drug-eluting stent)植入術(shù)：為進(jìn)一步防止支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，人們發(fā)明了藥物洗脫支架，即用藥物包裹金屬支架，讓藥物在局部緩慢釋放。藥物洗脫支架的使用使支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率進(jìn)一步降低。

其中，臨床中用于支架涂層的藥物，最主要的藥理學(xué)作用是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，達(dá)到抑制血管再狹窄的目的。目前市場上主要包括以下兩類：

(I)蛋白激酶mTOR的抑制劑：代表藥物是依維莫斯(Everolimus)和西羅莫司(sirolimus)；

(II)微管蛋白穩(wěn)定劑：代表藥物是紫杉醇(Paclitaxel)。

上述這些藥物在細(xì)胞內(nèi)作用的生物學(xué)靶點不同，但都能夠有效抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖功能。然而，雖然藥物洗脫支架植的使用大大降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，但并沒有完全根除相關(guān)病變的發(fā)生。臨床研究的數(shù)據(jù)顯示仍然有不到10％的血管管腔在應(yīng)用藥物洗脫支架后會發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。而且，由于這種病變是在使用了增殖抑制劑的情況下發(fā)生的，其病理特征與非藥物洗脫支架造成的支架內(nèi)再狹窄并不完全相同。因此，發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)治療靶點及新的藥物類型對進(jìn)一步提高藥物洗脫支架預(yù)防再狹窄的效能具有廣泛的應(yīng)用前景。同時，對于那些現(xiàn)有藥物不能有效抑制其生長的病變，找到新的藥物類型能夠為臨床醫(yī)生提供更多的治療選擇。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本申請人通過實驗研究意外發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞內(nèi)的核糖核酸(RNA)聚合酶I可以有效抑制平滑肌細(xì)胞增殖，并且能有效抑制球囊損傷后血管再狹窄的發(fā)生。這些結(jié)果提示，RNA聚合酶I作為預(yù)防血管再狹窄發(fā)生的新的生物學(xué)靶點，可以使用能夠特異性抑制RNA聚合酶I的藥物來預(yù)防或治療介入治療后血管再狹窄的發(fā)生。

因此，本發(fā)明的第一個方面，涉及RNA聚合酶I的抑制劑在制備預(yù)防或治療血管損傷后血管再狹窄的藥物或產(chǎn)品中的應(yīng)用；在制備治療血管損傷的藥物或產(chǎn)品中的應(yīng)用；在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用；在用于制備抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的藥物或產(chǎn)品中的應(yīng)用，或者用于抑制血管內(nèi)膜增生的藥物或產(chǎn)品中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，所述血管損傷為動脈粥樣硬化介入治療、移植后動脈病引起的血管損傷，例如通過球囊擴(kuò)張或放入支架引起的血管損傷，或者移植后動脈病或肺動脈高壓引起的血管損傷。

本發(fā)明的第二個方面，涉及一種組合物，所述組合物含有RNA聚合酶I的抑制劑，所述組合物用于預(yù)防或治療血管損傷后再狹窄，或者用于預(yù)防或治療血管損傷，或者用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化。

進(jìn)一步的，所述血管損傷為動脈粥樣硬化介入治療、移植后動脈病引起的血管損傷，例如通過球囊擴(kuò)張或放入支架引起的血管損傷，或者移植后動脈病或肺動脈高壓引起的血管損傷。