[發(fā)明專利]一種手性呋喃并[3;2-c]色烯類化合物的不對稱合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710155687.X
• 申請日: 2017-03-16
• 公開（公告）號: CN106749296B
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏愛寶;湯成科;許丹倩;張曉龍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的手性呋喃并[3,2?c]色烯類化合物的不對稱合成方法：將式(II)所示4?羥基香豆素類化合物和式(III)所示吡唑烯酮類化合物、手性方酸催化劑、有機(jī)溶劑混合，在?20～60℃下反應(yīng)0.1～48h，得到式(IV)所示的化合物；向式(IV)所示的化合物中加入含碘類添加劑和堿性物質(zhì)，在?20～60℃下反應(yīng)0.1～48h，最后反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式(I)所示的手性呋喃并[3,2?c]色烯類化合物；本發(fā)明所述的不對稱合成方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高、選擇性優(yōu)異，適用于工業(yè)生產(chǎn)；制備的手性呋喃并[3,2?c]色烯類化合物具有手征性，可應(yīng)用于有機(jī)合成、材料等領(lǐng)域。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種手性呋喃并[3,2-c]色烯類化合物的不對稱合成方法。

(二)背景技術(shù)

具有特殊功能化結(jié)構(gòu)的手性呋喃并[3,2-c]色烯類結(jié)構(gòu)大量存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和臨床醫(yī)藥中，常用作抗凝劑、抗霉素、HIV蛋白抑制劑等，如：Coumestan，一種具有護(hù)肝、止血、降血壓等重要生理活性的天然產(chǎn)物，主要存在于各種豆類植物中，包括豌豆、花豆、利馬豆，尤其是紫花苜蓿和苜蓿芽中。Coumestrol，一種存在于豆科類植物紫苜蓿中的植物雌激素，具有抗生育和抗真菌等作用，可通過抑制破骨細(xì)胞的形成、抗酒石酸酸性磷酸酶的活性和骨吸收作用，抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收活性，具有抗骨質(zhì)疏松作用。同時(shí)，能增加膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞OPG表達(dá)及OPG/RANKL值，減少其MMP-1、MMP-3表達(dá)，具有一定的軟骨保護(hù)作用。Glaupalol，一種存在于日本特有的芍藥科類植物Glaucidiaceae中的天然產(chǎn)物，主要能增強(qiáng)微管蛋白在體外的聚合作用，同時(shí)能和紫杉醇協(xié)同抑制人體口腔KB癌細(xì)胞的增殖。Cyclobrachycoumarin，一種存在于阿根廷菊科類植物Brachyclados megalanthus根莖中的天然產(chǎn)物，具備較強(qiáng)的抗菌活性，常被用作抗生素使用。Coumestan、Coumestrol、Glaupalol、Cyclobrachycoumarin的分子結(jié)構(gòu)式如下所示：

近十幾年，有機(jī)小分子催化，特別是方酸催化在有機(jī)合成領(lǐng)域得以迅速發(fā)展。手性方酸催化在手性不對稱串聯(lián)反應(yīng)中取得很大成就，特別是在構(gòu)建復(fù)雜手性分子方面提供了極好的合成手段。2008年，Rawal教授報(bào)道了用金雞納堿衍生的手性方酸催化劑催化乙酰丙酮和硝基烯烴類化合物的不對稱Michael反應(yīng)，取得了高達(dá)99％的收率和98％ee值的光學(xué)活性產(chǎn)物。2010年，杜大明課題組報(bào)道了用金雞納堿衍生物的手性方酸催化劑催化的硝基甲烷和查爾酮的不對稱Michael反應(yīng)，產(chǎn)物的收率和對應(yīng)選擇性分別高達(dá)99％和96％。手性方酸催化劑在提高反應(yīng)效率，避免浪費(fèi)和提高原子經(jīng)濟(jì)性等方面具有一定優(yōu)勢，符合綠色化學(xué)的要求，具有廣闊的發(fā)展空間。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種在溫和的條件下，制備手性手性呋喃并[3,2-c]色烯類化合物的不對稱合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種如式(I)所示的手性呋喃并[3,2-c]色烯類化合物的不對稱合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括(A)Michael反應(yīng)和(B)環(huán)化反應(yīng)兩個(gè)步驟，并且所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行：

(A)Michael反應(yīng)：以式(II)所示4-羥基香豆素類化合物和式(III)所示吡唑烯酮類化合物為原料，在手性方酸催化劑作用下，在有機(jī)溶劑A中混合均勻，在-20～60℃下反應(yīng)0.1～48h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液蒸除溶劑得到式(IV)所示的化合物；所述的式(II)所示4-羥基香豆素類化合物和式(III)所示吡唑烯酮類化合物、手性方酸催化劑的物質(zhì)的量之比為1:1～10:0.01～0.3，優(yōu)選為1:1.2:0.1；