[發明專利]新放線菌素A及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710154052.8
• 申請日: 2017-03-15
• 公開（公告）號: CN106905414B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 甘茂羅;王強;王冕;胡媛媛;譚億;何紅偉;王以光;肖春玲;周紅霞
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C12P21/02;C12N1/20;A61K38/08;A61P35/00;A61P31/04;C12R1/465
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 楊厚;孟旭

1.一種放線菌素衍生物新放線菌素A，其結構如式Ⅰ所示：

2.權利要求1所述新放線菌素A的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將生物保藏編號為CGMCC 13680的海洋放線菌鏈霉菌IMB094菌種接種于配方為淀粉-葡萄糖-棉籽餅粉-蛋白胨-無機鹽的發酵培養基，在搖瓶中，28℃，搖床培養120h；

(2)鏈霉菌IMB094發酵液經固液分離后得到濾液和菌絲體；菌絲體用丙酮超聲提取，得到菌絲體丙酮提取物；濾液經過XAD-7HP大孔吸附樹脂柱吸附，依次用水、體積百分比為50％、體積百分比為90％的丙酮洗脫；50％、90％丙酮洗脫部分與菌絲體丙酮提取物合并，減壓濃縮除去丙酮后得到發酵液浸膏；

(3)取發酵液浸膏，經正相硅膠柱色譜分離，依次用體積比為50:1-0:100二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到10個組分F₁-F₁₀；取餾分F5，F6和F7分別經過Sephadex LH-20柱色譜柱色譜分離，用體積百分比為90％的甲醇洗脫，然后經HPLC分離得到混合物，將混合物經HPLC進行純化，收集高分辨電噴霧質譜準分子離子峰m/z 1339.6542的峰得到式I所示化合物；

步驟(3)中：

餾分F4、F5為體積比20:1的二氯甲烷-甲醇依次洗脫4.0L得到，餾分F6、F7為體積比9:1的二氯甲烷-甲醇依次洗脫4.5L得到；

第1次HPLC分離純化過程如下：

C-18色譜柱，20mm×250mm，體積百分比為75-100％甲醇線性梯度60min洗脫,10mL/min；

第2次HPLC分離純化過程如下：

C-18色譜柱，10mm×250mm，含體積百分比為0.5％的甲酸的體積百分比為58％的乙腈洗脫,2mL/min。

3.權利要求1所述新放線菌素A的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：將式III所示的放線菌素D與α-酮戊二酸分別溶解在溶劑中，以水或含水溶劑為反應介質，反應得到式Ⅰ所示的化合物，

其中，所述溶劑選自：水、DMSO或碳鏈≤4的醇類，

其中，反應介質溶劑選自：水。

4.權利要求1所述新放線菌素A或以其為活性成分的藥物組合物在制備抗甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥腸球菌感染藥物中的應用。

5.權利要求1所述新放線菌素A或以其為活性成分的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

6.以權利要求1所述新放線菌素A為活性成分的藥物組合物。