[發明專利]新放線菌素A及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710154052.8
• 申請日: 2017-03-15
• 公開（公告）號: CN106905414B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 甘茂羅;王強;王冕;胡媛媛;譚億;何紅偉;王以光;肖春玲;周紅霞
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C12P21/02;C12N1/20;A61K38/08;A61P35/00;A61P31/04;C12R1/465
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 楊厚;孟旭

本發明涉及新放線菌素A及其制備和合成方法，以及這個化合物在抗耐藥菌及抗腫瘤中的應用，所述新放線菌素A系源于海洋鏈霉菌IMB094(Streptomyces sp.IMB094)的發酵產物，實驗研究結果證明，新放線菌素A，對所試革蘭氏陽性耐藥菌具有很強的抗菌活性，對所試腫瘤細胞具有很強的抑制作用，有望成為臨床有用的抗耐藥菌及抗腫瘤新藥物。

技術領域：

本發明屬于醫藥生物領域，涉及從海洋微生物獲得新結構放線菌素衍生物新放線菌素A；及其制備方法和藥物應用。

背景技術：

目前細菌耐藥日益嚴重，研發新的抗生素迫在眉睫。放線菌素(英文名稱：(Actinomycins)是一類色素肽類抗生素，由生色團母核吩噁嗪酮發色團通過酰胺鍵與兩個五肽內酯環相連組成，具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒和抗結核活性[袁薇,焦偉華,王穎,等.放線菌素生物合成研究進展[J].氨基酸和生物資源,2014,36(1):1-7；Anthony,B.M.；Helmut,L.The Actinomycins.In Anticancer Agents from Natural Products,SecondEdition,CRC Press:2011；pp 363-382.]。近年來，本實驗室從海洋微生物資源中研發出一系列具有生物活性的物質的放線菌素，其中發現新化合物、新天然產物以及該新型天然產物的半合成方法。

至今為止，自鏈霉菌屬、小單孢菌屬和類諾卡氏菌屬等放線菌中發現了30多種天然放線菌素。放線菌素廣泛分布鏈霉菌屬各個種，比如抗生鏈霉菌(S.antibioticus)，小鏈霉菌(S.parvulus)，金羊毛鏈霉菌(S.chrysomallus)，綠青鏈霉菌(S.iakyrus)，弗氏鏈霉菌(S.fradiae)，灰色鏈霉菌(S.griseus)，稠李鏈霉菌東方變種(S.padanus)等。不僅在陸地上，分離自海綿的放線菌sh6004中也發現了放線菌素的存在[孫肇暘,楊秀萍.放線菌素研究進展[J].首都師范大學學報自然科學版,2011,32(1):54-59.]。

本發明從一株來源于海洋放線菌鏈霉菌IMB094(Streptomyces sp.IMB094)的發酵液活性成分中，分離獲得新結構放線菌素衍生物，新放線菌素A(Neo-actinomycins A，化合物1，式I)。此外，以放線菌素D為原料，利用化學反應合成式I所示化合物1。體外抗菌活性表明，化合物1對包括MRSA(甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌)、MRSE(甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌)、VRE(萬古霉素耐藥糞腸球菌、屎腸球菌)等多種耐藥菌具有較好的抗菌活性。體外細胞毒性表明，化合物1對A549細胞(人肺腺癌細胞)和HCT116(人結腸癌細胞)和HepG2(人肝癌細胞)具有良好的細胞毒性。涉及化合物1的化學結構、制備方法、半合成方法、生物合成途徑以及抗耐藥菌和抗腫瘤活性，迄今為止，尚未見有關報道。

發明內容：

本發明目的之一是，提供一株產生放線菌素衍生物(新放線菌素A)的產生菌：海洋放線菌鏈霉菌，生物保藏編號為CGMCC 13680。

本發明目的之二是，提供一種放線菌素衍生物，新放線菌素A。

本發明從海洋放線菌IMB094(Streptomyces sp.IMB094)的發酵產物中發現的新放線菌素A，其結構如式Ⅰ所示。

化合物1：新放線菌素A(Neo-actinomycins A)

分子式C₆₆H₉₀N₁₂O₁₈，分子量1339。

本發明目的之三是，提供新放線菌素A的制備方法。

本發明所述的新放線菌素A的制備方法，包括以下步驟：