[發(fā)明專利]一種鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工藝方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710152219.7
• 申請日: 2017-03-15
• 公開（公告）號(hào): CN106946978A
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳鋒;祝俊;劉家生;華俊國;王峰峰;邢飛;許昇;何寶亮
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇誠信藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/062
• 分類號(hào): C07K5/062;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工藝方法，屬于醫(yī)藥及其中間體技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺是丙氨酰谷氨酰胺的重要中間體，丙氨酰谷氨酰胺主要應(yīng)用于手術(shù)創(chuàng)傷的腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充，在嚴(yán)重感染、復(fù)合性骨折、創(chuàng)傷、大手術(shù)、大面積燒傷，化學(xué)毒物傷害、輻射傷害的治療和快速恢復(fù)等方面應(yīng)用廣泛。對大面積突發(fā)性創(chuàng)傷、惡性腫瘤、化學(xué)毒物傷害、輻射傷害、有害生物傷害病人的治療和恢復(fù)具有重要作用。鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺的合成工藝影響了丙氨酰谷氨酰胺的產(chǎn)業(yè)及應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中合成鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺工藝復(fù)雜、成本高、三廢高。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種工藝成本低，反應(yīng)條件溫和，操作方法簡單可控的鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成工藝。

技術(shù)方案：

一種鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工藝方法，包括如下步驟：

A.中間體I合成

1）向反應(yīng)釜中加入甲苯，鄰苯二甲酸酐，L-丙氨酸攪拌均勻；其中甲苯的投料量為200～300g/L，優(yōu)選為230～260g/L，鄰苯二甲酸酐的投料量為140～150g/L，優(yōu)選為143～146g/L，L-丙氨酸的投料量為80～90g/L，優(yōu)選為83～86g/L；

2）升溫至100～130℃回流分水，保溫約2～6小時(shí)；

3）降溫至70～90℃、加入甲苯100～200g/L，降溫至0～30℃攪拌析晶5～15h；

4）析晶完畢，放料離心，50～80℃，減壓，真空度≤-0.09MPa，干燥6～8h，得中間體I；

B.中間體2合成

1）向反應(yīng)釜中加入上述步驟制得的中間體I，氯化亞砜攪拌均勻；其中中間體I的投料量為180～250g/L，氯化亞砜的投料量為250～350g/L；

2）升溫至30～50℃；保溫反應(yīng)6～14小時(shí)；

3）30～50℃，減壓，真空度≤-0.09MPa，濃縮，濃縮至無餾分流出；

C. 鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品合成

1）向反應(yīng)釜中加入飲用水，30%氫氧化鈉，谷氨酰胺和甲苯攪拌均勻，其中飲用水的投料量為150～300g/L， 30%氫氧化鈉的投料量為25～40g/L，谷氨酰胺的投料量為40～60g/L，甲苯的投料量為100～200g/L；

2）分別將中間體II溶解于甲苯中，碳酸鈉溶解于飲用水中，其中中間體II的投料量為75～100g/L，優(yōu)選為85～90g/L，甲苯的投料量為250～350g/L，碳酸鈉的投料量為30～45g/L，飲用水的投料量為100～200g/L；

3）向反應(yīng)釜中雙滴加中間體II的甲苯溶液與碳酸鈉的水溶液，控制pH7.0～11.0、溫度0～15℃，滴畢0～15℃，保溫?cái)嚢?～5小時(shí)；

4）保溫結(jié)束，靜置分層，取水層，水層在10～30℃中緩慢滴加工業(yè)鹽酸60～90g/L，酸化結(jié)束10～30℃，繼續(xù)攪拌1～5小時(shí)；

5）放料離心，40～60℃，減壓，真空度≤-0.09MPa，干燥6-8h，得鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品；

D. 鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成

1）向反應(yīng)釜中加入飲用水300～600g/L、上述步驟制得的鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品100～150g/L，控溫10～40℃打漿1～5小時(shí)，打漿完畢，10～30℃，放料離心，得鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打漿濕品；

2）向鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打漿濕品中加入甲醇300～600g/L，30～65℃，打漿1-3小時(shí)，打漿完畢，0～20℃，保溫1-5小時(shí)；

3）放料離心，40～80℃，減壓，真空度≤-0.09MPa，干燥6～8h，得到鄰苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺。

作為優(yōu)選，步驟A的2）中，反應(yīng)溫度為110～115℃；反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)。

作為優(yōu)選，步驟B的2）中，反應(yīng)溫度為35～40℃；反應(yīng)時(shí)間為8～10小時(shí)。

作為優(yōu)選，步驟C的3）中，反應(yīng)溫度為5～10℃；控制PH為9.0～9.5；保溫?cái)嚢钑r(shí)間為2～3小時(shí)。

作為優(yōu)選，步驟D的1）中，水打漿溫度為20～25℃；步驟D的2）中，甲醇打漿溫度為45～50℃。

有益的效果：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

步驟A中采用甲苯回流帶水的方式，可以實(shí)現(xiàn)副產(chǎn)物（水）與產(chǎn)品的分離，使反應(yīng)一直向正方向進(jìn)行。