[發明專利]一種苯扎貝特類化合物的制備工藝

在審

• 申請號: 201710150966.7
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN108569979A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 翁海軍;高照波;許營洲;周良國;葉美其;鄭輝;馬曉東
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C231/02;C07C233/73;A61K31/192;A61P3/06;A61P7/02
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本發明涉及醫藥合成領域，尤其涉及苯扎貝特類化合物的制備技術領域。本發明提供了一種苯扎貝特類化合物的制備工藝，該工藝為：將式a或式a’結構化合物在無機堿B的水溶液中與式b結構化合物發生酰化反應得到的式c結構苯扎貝特中間體，后與R₁COR₂、鹵代甲烷在無機堿水A溶液中經縮合反應制備得到式d結構苯扎貝特類化合物，其中，M為水溶性無機酸，X為鹵素或烷氧基，R₁、R₂相同或不相同地為H或C₁?C₃的烷基。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，尤其涉及苯扎貝特的制備技術領域。

背景技術

苯扎貝特，Bezafibrate，化學名為2-[4-[2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸，其結構式如下：

是一種由德國Boehringer Mannheim公司研發制備的第二代苯氧乙酸類調脂藥，能明顯降低低密度脂蛋白、膽固醇、血清總膽固醇和甘油三酯的濃度，升高高密度脂蛋白，還有抗血小板聚集、降低血粘度、抗血栓作用。臨床主要用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。常見的不良反應有：食欲不振、惡心、胃部不適、肌炎樣綜合征、性功能減退、脫發、過敏反應等。

在歐洲專利EP052441A1(公開日：1994年02月09日)實施例1的方法A中，提供了一種以羥基苯乙胺鹽酸鹽為原料通過酰化反應制備式c結構苯扎貝特中間體的工藝，具體為：

該方法中，式c結構苯扎貝特中間體的收率為97.2％；

該方法存在下述缺點：

由于加入了有機溶劑乙酸異丙酯，使得反應過程中所產生的副產物大多都進入了有機層，導致它們因無法參與下一步驟的苯扎貝特合成反應而全部成為了苯扎貝特制藥工業廢水中的難降解物質，這不符合綠色、環保、可持續的生產理念，因此，該方法不適合工業化生產；

在期刊文獻《苯扎貝特的相轉移催化法合成》(中國醫藥工業雜志，2008，39(9)，641-642)中，提供了一種以式c結構苯扎貝特中間體為原料通過縮合反應制備式d結構苯扎貝特的工藝，具體為：

該工藝中，式d結構苯扎貝特經丙酮重結晶后的收率為78.4％；

該工藝存在下述缺點：

由于所用氫氧化鈉溶液濃度為50％，使得需要通過加入相轉移催化劑的手段來提高產物收率；

在反應后處理過程中，采用先調酸后析晶的方法，使得許多雜質伴隨產物一并析出，致使粗產物純度偏低，須經丙酮重結晶純化；在重結晶過程中，又損失了一部分產物，使最終的產物收率偏低。

在美國專利US4370495A(公開日：1983年01月25日)的實施例中，提供了一種以式a’結構羥基苯乙胺為原料通過酰化和縮合兩步反應制備式d結構苯扎貝特的工藝，具體為：

該工藝中，式d結構苯扎貝特的粗品收率為86％；

該工藝存在下述缺點：

步驟一：

1.由于僅使用了水溶性無機強堿氫氧化鈉，使得反應過程中伴隨的副反應偏多；

2.反應結束后必須使用CH₃OH、H⁺進行后處理；

步驟二：

1.反應必須在無水條件下進行，為增加固體氫氧化鈉在丙酮溶液中的溶解度，在生產中必須先將氫氧化鈉固體粉碎；