[發明專利](S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710150202.8
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN108567748A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4015;A61P25/28;A61P25/00;A61P31/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

本發明提供了一種(S)?4?羥基?2氧代?1?吡咯烷乙酰胺藥物組合物,使用在衍射角度2θ為10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°處有衍射峰的結晶形式(S)?4?羥基?2氧代?1?吡咯烷乙酰胺為活性成分，輔以精心選擇的輔料，經流化床制粒壓片制得。本發明(S)?4?羥基?2氧代?1?吡咯烷乙酰胺藥物組合物硬度在35?45N，非常適合生產、運輸、包裝、儲存；崩解時限30?40S，口感較好，無砂礫感，20min累計溶出率超過85%。本發明制備方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物組合物，具體涉及一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解制劑及其制備方法。

背景技術

(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS號為88929-35-5)為白色微晶狀粉末，熔點135-136℃，旋光度為-36.0°。(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結構式如下：

(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺

研究表明，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，透過血腦屏障對特異性中樞神經道路有刺激作用，其對患者的神經功能恢復作用，對輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及各種腦血管病、腦損傷、顱內感染等疾病療效優于混選體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

目前(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺制劑還未上市銷售。關于(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺制劑研究，主要集中于注射劑(包含凍干粉針劑)與口服制劑兩方面。注射劑，直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應用時存在的重要問題。因而，出于用藥安全性考慮，優先選擇口服制劑(如膠囊劑、片劑)。口服制劑(膠囊劑或片劑)也存在很明顯的弊端：一方面，無論是膠囊還是普通片劑，起效緩慢，生物利用度低；另一方面，服用(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的患者中很大比例為兒童或老人，這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺膠囊劑、普通片劑十分不便。

口腔崩解片，可在無水的條件下于口腔中快速崩解，隨吞咽動作入消化道，體內行為與普通片劑一致；與普通制劑相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優點，非常適合兒童等病人服用。經查，王立江等人在中國專利CN101766595A公開了一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片，以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等輔料以水為粘合劑制得；在重復該專利時發現，由于左旋(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶性極好，吸濕性強，在濕法制粒過程中物料容易成團，同時大部分物料粘在制粒鍋壁上，造成顆粒不均勻，加大了制粒的難度，難以得到混合均勻且粒徑分布較窄的顆粒，而且顆粒可壓性較差，不利于制劑生產。因而，開發新的制備(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制劑技術十分必要。

發明內容