[發明專利]一種利用生物酶催化合成阿扎那韋中間體氯醇的方法

有效

• 申請號: 201710149643.6
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN106947791B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 楊琴飛;劉念;姚靜;胡偉;李豫儉
• 申請（專利權）人: 四川奇格曼藥業有限公司
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00
• 代理公司: 成都泰合道知識產權代理有限公司 51231
• 代理人: 孫恩源

本發明提供一種利用生物酶催化合成阿扎那韋中間體氯醇的方法，包括以下步驟：(1)在反應瓶中加入甲叔醚、純化水、還原酶,加完保持溫度在25?30℃，30分鐘，然后降溫至10?15℃分批加入氯酮，控制溫度在10?15℃之間，約1.5小時加畢，維持在10?15℃反應24小時；(2)后處理。本發明通過采用綠色環保的酶法工藝進行氯酮的還原，避免了目前化學制備方法中選擇性低，發酵法工藝復雜，使用危險及環保處理困難的硼氫化鈉及鋁氫等還原試劑等問題。

技術領域

本發明涉及一種利用生物酶催化合成阿扎那韋中間體的方法，特別是利用生物酶選擇催化阿扎那韋中間體氯醇的制備方法。

背景技術

蛋白酶抑制劑屬多肽類化合物，是抗HIV藥物復合療法重要組成部分，是90年代中后期的新產品，藥物合成工藝難度大，也是導致目前抗HIV治療費用居高不下的主要原因，被稱為必須跨越壁壘。同屬蛋白酶抑制劑屬多肽類的阿扎那韋由三個主要片段構成，其中(1S,2R)-BOC-環氧化物含兩個手性中心，結構復雜，合成難度大，其成本占原料藥成本的60％，因此開發合成效率更高，成本優勢更明顯的工藝將大大降低此原料藥的成本。

US2002/72621 A1報道了(1S,2R)-BOC-環氧化物的化學合成方法是從苯丙氨酸出發合成氯酮，然后采用鋁氫試劑還原氯酮成氯醇，由于鋁氫試劑會跟苯丙氨酸上的氨基形成絡合，導致生成20％的(1S,2R)-BOC-環氧化物非對映異構體副產物。由于非對映異構體的溶解度低于主產品，常規的結晶精制方法很難除去此雜質，需要使用不同的溶劑體系反復結晶除去雜質，此工藝導致生產效率低下，產品在工藝過程中損耗大，導致每公斤產品生成的廢溶劑量巨大，同時還產生大量含金屬離子廢水，大大增加了環保處理難度，因此急需采用新的技術解決這個問題。

路線1.化學法生產(1S,2R)-Boc-環氧化物工藝

美國施貴寶公司在2003年報道過用紅平紅球菌發酵工藝合成(1S,2R)-BOC-環氧化物(文獻：TetrahedronAsymmetry,2003,14,3105-3109)，但此工藝操作復雜，需要高度稀釋反應，每公斤產品產生100公斤廢水，很難進行工業化，此工藝已放棄。

因此，研發一種效率高合成阿扎那韋中間體氯醇的方法是一個亟待解決的技術問題。

發明內容

為了克服目前化學制備方法中選擇性低，紅平紅球菌發酵法工藝復雜，很難工業化問題，本發明提供一種利用生物酶催化合成阿扎那韋中間體氯醇的方法。

本發明的技術方案如下：

(1)在反應瓶中加入甲叔醚、純化水、還原酶,加完保持溫度在25-30℃，30分鐘，然后降溫至10-15℃分批加入氯酮，控制溫度在10-15℃之間，約1.5小時加畢，維持在10-15℃反應24小時；

(2)反應完成后，于0℃時，再向反應瓶中加入純化水和質量分數18％鹽酸，攪拌0.5小時，自然升溫至室溫，然后分出上層甲叔醚，水層用甲叔醚萃取后，合并有機層，用氯化鈉飽和溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥過濾，濾液濃縮后再加入正己烷攪拌下升溫至回流溶解，再降溫至15-20℃，析出晶體，過濾，烘干得氯醇的粗品。

其中，步驟(1)中加入的甲叔醚、還原酶、純化水、氯酮的質量比為：10：0.02：1：1；

步驟(2)中純化水與氯酮的質量比為10：1；

18％鹽酸與氯酮的質量比為1.7：1；

正己烷與氯酮的質量比為3：1。