[發明專利]三環二萜類似物及其制備方法、及其在制備抗前列腺癌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710148606.3
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN106928147A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 仇文衛;易正芳;汪炎;彭世鴻;劉明耀;謝佳
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07D277/82;C07D277/62;C07D209/08;C07D235/30;C07D277/46;C07D213/75;C07C27/02;C07C65/26;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于醫藥及其制備和應用的技術領域，具體涉及一種三環二萜類似物及其制備方法、及其在制備抗前列腺癌藥物中的應用。

背景技術

前列腺癌是一種嚴重威脅中老年男性健康的泌尿系統惡性腫瘤，全世界每年大約有68萬男性被診斷為前列腺癌，其中22萬死于前列腺癌。在歐洲，男性的前列腺癌發病率已超過肺癌列居第一位；在美國，前列腺癌排在男性癌癥死亡率的第二位；在我國，前列腺癌的發病率呈逐年上升的趨勢，增長率一度達到10％以上。前列腺癌早期無明顯癥狀，常在體檢時發現PSA的數值升高，進一步檢查后被發現和確診。前列腺癌早期治療主要采取局部治療策略(手術或者局部放療)(Cancer 2003,98,1169-1178.)；多數患者在診斷時已經處于晚期，此時的主要治療策略為去勢治療(手術或者藥物去勢)。晚期前列腺癌患者在經過18—24個月的治療后，幾乎都會發展成為去勢抵抗性前列腺癌，臨床上表現為對激素療法和去勢療法的抵抗。基礎研究表明，去勢抵抗性前列腺癌與雄激素受體密切相關，靶向雄激素受體信號通路的藥物是臨床上治療前列腺癌的有效手段。雄激素受體蛋白分為四個功能區(圖1),分別為N端結構域(NTD)、DNA結合域(DBD)、鉸鏈區(Hinge)和配體結合域(LBD)(Journal of Carcinogenesis 2011,10,1-20.)。目前針對去勢抵抗性前列腺癌，臨床上廣泛使用的一線治療藥物，如阿比特龍(Nature 2014,510,278-282.)、恩雜魯胺(MDV3100,Drugs 2013,73,1723-1732.)都是針對AR的LBD結合域開發的藥物，它們能在一定程度上緩解前列腺癌癥進展。研究表明大約有25％的患者一開始就對這兩種藥物耐藥；此外隨著治療的進展，最初對這兩種藥物敏感的患者也會不可避免的均出現耐藥現象，形成轉移性去勢抵抗性前列腺癌，最終導致患者死亡。迄今為止，還沒有其它有效的治療方案。

前列腺癌耐藥的原因除了AR過表達和基因擴增外，最重要因素是AR的突變。突變主要包括：a)LBD結合域突變，該突變可導致傳統的拮抗劑轉變為激活劑，誘導產生去勢抵抗性前列腺癌；b)突變產生雄激素受體剪切變異體(androgen receptor splice variants,AR-Vs)，該突變使得癌細胞對現有的針對LBD結構域的抗前列腺癌藥物產生耐藥。AR-Vs(主要為AR-V7和AR-V^567es)是一種截短的AR，這些剪切變異體所編碼的蛋白質同AR-FL一樣在N-端都具有NTD和DBD結構域，但是在C-端缺少LBD(AR-V7)結構域或缺少完整的LBD結構域(AR-V^567es)(圖1)。由于AR-Vs保留有DBD結構域，且具有持續性激活活性，因此仍能與基因組DNA結合，調控下游靶基因的表達，促進前列腺癌的發展。同時，AR-Vs缺少完整的LBD結構域，抗雄激素藥物無法與之結合，也正因為這樣，AR-Vs對于傳統抗雄激素治療藥物(作用于LBD結構域)表現出耐藥性。因此，尋找對表達AR全長或同時表達AR全長(AR-FL)和AR-Vs剪切變異體的前列腺癌細胞均有抑制作用的活性化合物，對于克服現有藥物的耐藥性，治療去勢抵抗性前列腺癌具有重要意義。目前，加拿大ESSA Pharmaceuticals研發的EPI-001被認為是最具有開發前景的作用于剪切變異體AR-Vs的NTD結構域的小分子活性化合物(Oncologist 2016,21,1427-1435.)。

發明內容

本發明在尋找新型抗前列腺癌藥物的研究過程中，首次提出了新的式(I)三環二萜類似物及其制備方法。在尋找新型抗前列腺癌藥物的過程中，本發明人在自有化合物庫中通過對三種不同類型的前列腺癌細胞株，包括：a)DU145(不表達AR，非雄激素依賴)；b)表達全長AR的LNCaP(AR-FL)；c)同時表達全長AR和剪切變異體AR-Vs的22RV1(AR-FL和AR-Vs)，進行抗前列腺癌活性篩選，得到對DU145抑制活性差，對LNCap和22RV1抑制活性好的先導化合物(5)。如果化合物對于DU145抑制活性差，而對于LNCaP和22RV1抑制活性較好，則說明化合物抗前列腺癌活性是與AR受體和剪切變異體AR-Vs均相關，這類活性化合物有望克服現有藥物的耐藥性，發展成為新型的治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物。本發明以化合物(5)為先導物設計、合成了一系列化合物，這些化合物在細胞水平上抗增殖活性結果如表1所示。

本發明提供的一種三環二萜類似物，其結構如式(I)所示：