[發(fā)明專利]三環(huán)二萜類似物及其制備方法、及其在制備抗前列腺癌藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710148606.3
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN106928147A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發(fā)明（設計）人: 仇文衛(wèi);易正芳;汪炎;彭世鴻;劉明耀;謝佳
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07D277/82;C07D277/62;C07D209/08;C07D235/30;C07D277/46;C07D213/75;C07C27/02;C07C65/26;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

1.一種三環(huán)二萜類似物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中，R為雜環(huán)，選自：五元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的五元雜環(huán)，六元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的六元雜環(huán)，苯并五元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的苯并五元雜環(huán)，苯并六元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的苯并六元雜環(huán)。

2.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜類似物，其特征在于，含一個雜原子的五元雜環(huán)、C1～C10烷基取代的五元雜環(huán)、六元雜環(huán)、C1～C10烷基取代的六元雜環(huán)、苯并五元雜環(huán)、C1～C10烷基取代的苯并五元雜環(huán)、苯并六元雜環(huán)C1～C10烷基取代的苯并六元雜環(huán)；含兩個雜原子的五元雜環(huán)、C1～C10烷基取代的五元雜環(huán)、六元雜環(huán)、C1～C10烷基取代的六元雜環(huán)、苯并五元雜環(huán)、C1～C10烷基取代的苯并五元雜環(huán)、苯并六元雜環(huán)C1～C10烷基取代的苯并六元雜環(huán)；其中，所述雜原子選自N、O、S，所述雜原子可以相同或不同。

3.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜類似物，其特征在于，R選自：吲唑環(huán)、C1～C10烷基取代的吲唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、C1～C10烷基取代的苯并噻唑環(huán)、吲哚環(huán)、C1～C10烷基取代的吲哚環(huán)、吡啶環(huán)、C1～C10烷基取代的吡啶環(huán)、苯并咪唑環(huán)、C1～C10烷基取代的苯并咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、C1～C10烷基取代的噻唑環(huán)。

4.如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜類似物，其特征在于，R選自：

5.一種三環(huán)二萜類似物的制備方法，其特征在于，以式(1)所示的三環(huán)二萜類似物為原料，經(jīng)過酯化反應、傅克?；磻?、鹵仿反應、水解反應，合成得到化合物(4)；反應過程如路線(I)所示：

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述方法具體包括以下步驟：

(a)酯化反應

在有機溶劑中，在DMAP催化下，原料(1)和乙酸酐發(fā)生酯化反應生成化合物(2)；

(b)傅克?；磻?!-- SIPO -->

在有機溶劑中，在AlCl₃催化下，原料(2)和乙酰氯發(fā)生傅克?；磻苫衔?3)；

(c)鹵仿反應和水解反應

(c-1)鹵仿反應

在溶劑中，氫氧化鈉和溴發(fā)生歧化反應，生成次溴酸鈉；然后在溶劑中，化合物(3)和次溴酸鈉發(fā)生鹵仿反應，生成中間體；

(c-2)水解反應

在有機溶劑中，中間體和氫氧化鈉發(fā)生水解反應，生成化合物(4)。

7.一種三環(huán)二萜類似物的制備方法，其特征在于，以式(4)所示的三環(huán)二萜類似物為原料，在DMAP、EDCI、HOBt催化下，與雜環(huán)胺R-NH₂進行酰胺化反應，得到如式(I)所示的三環(huán)二萜類似物；其反應過程如路線(II)所示：

其中R為雜環(huán)，選自：五元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的五元雜環(huán)，六元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的六元雜環(huán)，苯并五元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的苯并五元雜環(huán)，苯并六元雜環(huán)，C1～C10烷基取代的苯并六元雜環(huán)。

8.如權(quán)利要求1～3之任一項所述三環(huán)二萜類似物在制備全長AR-FL和剪切變異體AR-Vs的轉(zhuǎn)錄活性的抑制劑中的應用。

9.如權(quán)利要求1-3之任一項所述的三環(huán)二萜類似物在制備抗前列腺癌藥物中的應用。

10.如權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于，所述三環(huán)二萜類似物用于抑制前列腺癌細胞的增殖，克隆形成的數(shù)量以及克隆形成的大小。

11.如權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于，所述前列腺癌細胞是指不表達AR的前列腺癌細胞、表達全長AR-FL的前列腺癌細胞以及同時表達全長AR-FL和剪切變異體AR-Vs的前列腺癌細胞。

12.如權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于，所述前列腺癌細胞包括LNCap、22RV1、DU145、VCaP。