[發明專利]唾液酸-羧酸類化合物偶聯物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710146251.4
• 申請日: 2017-03-13
• 公開（公告）號: CN106986901B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 楊友;王稼哲
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07H13/06
• 分類號: C07H13/06;C07H13/08;C07H1/00
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽;曾人泉

本發明唾液酸?羧酸類化合物偶聯物是通過唾液酸硫苷給體與羧酸類化合物直接糖苷化反應獲得的，是唾液酸的異頭位為羧酸酯的化合物；其制備方法為：⑴將唾液酸硫苷給體、新活化的分子篩、羧酸類化合物依次加入反應容器中，加入重蒸的二氯甲烷溶解，氬氣保護，25℃攪拌15分鐘；⑵依次快速加入活化體系三氟化硼乙醚與碘代丁二酰亞胺，在25℃攪拌反應5?10分鐘；⑶將反應體系過濾，用有機溶劑稀釋，有機相用飽和的硫代硫酸鈉溶液洗一次，水相用有機溶劑萃取三次，然后合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾旋干，經硅膠柱層析洗脫，獲得唾液酸?羧酸類化合物偶聯物。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，涉及唾液酸-羧酸類化合物偶聯物，具體的是一種具有潛在良好藥效和低副作用的唾液酸-羧酸類化合物偶聯物及其制備方法。

背景技術

唾液酸是一類酮酸糖化合物，主要分布于脊椎動物細胞表面糖脂和糖蛋白的末端，被形象地稱為糖類化合物的“天線”。同時，它也是哺乳動物和致病性細菌中聚唾液酸的必要組成部分。由于唾液酸位于細胞表面碳水化合物的最外端并且在生理條件下具有高度官能團化的負電荷的特性，唾液酸介導了一系列生物過程，如細胞黏附、細胞信號轉導、細胞分化、神經網絡成熟、病原體識別、病毒感染及癌癥生長和轉移；因此，唾液酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、提高人體免疫力、提高嬰兒智力及抗老年癡呆等眾多生理學功能。利用藥物設計中的拼合原理，將唾液酸與羧酸類藥物分子連接起來，可得到唾液酸-羧酸類藥物偶聯物。這種偶聯物一方面可能降低羧酸類藥物對胃腸道粘膜的刺激性副作用，另一方面可能實現唾液酸與羧酸類藥物的聯合用藥，增強其對相關疾病的藥效。

目前，大量的研究集中在不同唾液酸給體與醇類化合物的糖苷化反應上，構建自然界存在的唾液酸糖苷及其同系物，不僅是唾液酸O-糖苷，而且唾液酸S-糖苷和唾液酸C-糖苷也被陸續合成出來，從而拓展了唾液酸化學的范圍。由于唾液酸1-位碳為吸電子的羧基、3-位碳無鄰基參與基團，唾液酸的結構非常具有挑戰性，因此，人們發展了眾多新方法和策略，包括引入2-位離去基團、3-位輔基、5-位氨基保護基、1-位鄰基參與基團以及不同的促進劑和溶劑，來實現唾液酸α-選擇性O-糖苷化反應。

但是，迄今人們對唾液酸與羧酸之間的立體選擇性糖苷化反應的研究非常稀少。

唾液酸與羧酸類化合物的傳統偶聯方法是在堿性條件下進行唾液酸半縮酮與羧酸或其衍生物(酸酐和酰氯)之間的縮合，得到的酯糖苷往往是α-和β-異構體，產物的立體構型無法控制，已報道的化學反應式為：

在區域選擇性硅交換條件下(醋酐、醋酸、吡啶、微波)，全硅基化的唾液酸衍生物可被轉換為部分乙酰化的唾液酸混合物，已報道的化學反應式為：

無保護的唾液酸3-甲氧基-吡啶苷給體往往需要大大過量的羧酸(200當量)來立體選擇性合成α-唾液酸酯糖苷，已報道的化學反應式為：

唾液酸硫苷穩定且易于制備，是含有唾液酸的寡糖合成中的重要中間體，人們經常會通過兩步反應來獲得唾液酸酯糖苷，即：首先用NIS或NBS將其轉化成唾液酸半縮酮；然后在傳統偶聯方法的條件下與醋酐反應，生成α，β-唾液酸酯糖苷混合物。但是，這種合成方法存在合成效率低、操作繁瑣、產物立體選擇性無法控制的問題。

發明內容