[發明專利]一種鹽酸美金剛的制備方法

在審

• 申請號: 201710145610.4
• 申請日: 2017-03-13
• 公開（公告）號: CN106946713A
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 蘇旭;許蔚
• 申請（專利權）人: 張家港九力新材料科技有限公司
• 主分類號: C07C209/62
• 分類號: C07C209/62;C07C209/00;C07C211/38
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙)11265
• 代理人: 倪鉅芳

技術領域

本發明涉及藥物化學，尤其涉及一種鹽酸美金剛的制備方法。

背景技術

鹽酸美金剛，化學名為3.5-二甲基三環[3.3.1.13.7]癸-1-胺鹽酸鹽，是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性M-甲基-L-天門冬氨酸，受體拮抗劑能阻止細胞內鈣的超載，并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性,對血管型癡呆、阿爾茨海默型癡呆和艾滋病型癡呆均有良好的療效，由德國Merz公司研制，1982年首次在德國上市，臨床主要用于治療帕金森病，美國FDA 于2003年10月批準作為唯一的治療重癥阿爾茨海默癥治療藥物。

目前鹽酸美金剛基本都是以1，3-二甲基金剛烷為起始原料，通過以下幾種方法合成：

溴化-乙腈路線：溴化得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷；在乙腈和濃硫酸的作用下進行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；用氫氧化鈉和二甘醇進行水解，得到美金剛胺；再在乙醚溶液或其他有機溶劑中與氯化氫成鹽制得鹽酸美金剛胺。本路線中，溴化反應處在回流狀態，易導致溴蒸汽的揮發，揮發出來的溴蒸汽不僅對設備有較大的腐蝕作用，同時還會污染環境；且溴化產物不穩定，不利于儲存；同時溴化物也容易水解成對應的醇，并在最終產品中帶入新的雜質，這對于藥物合成是十分不利的；水解成氨基的時候要使用二甘醇，其毒性較大且價格比較貴。

溴化-尿素路線：首先經溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷；

然后與尿素反應，得到N-3，5-二甲基金剛烷-1-基尿素；再用氫氧化鈉水解、HCl 酸化得到鹽酸美金剛胺。此法優點在于避免使用了二甘醇，相對環保；并且原料尿素價格便宜。但是由于尿素空間位阻較大，導致反應時間較長( 一般在200攝氏度下反應40小時以上 ) ，且反應收率較低。同時也經過了溴化階段，污染和腐蝕危害仍在。

氯化路線：叔丁基氯與1，3-二甲基金剛烷與在無水三氯化鋁的催化作用下，氯化反應得到1-氯-3，5-二甲基金剛烷；將其與乙酰胺反應，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；再經氫氧化鈉 水解、HCl 酸化得到鹽酸美金剛胺。叔丁基氯本身易發生消去反應，一般都是現做現用，操作不便；氯化過程中需要不停添加無水三氯化鋁，并且中間體1-氯-3，5-二甲基金剛烷的活性不高，反應轉化困難，整個反應對溫度要求較苛刻。而且三氯化鋁帶來的三廢比較多，環保壓力大。

硝化路線：在N-羥基鄰苯二甲酰亞胺( NHPI) 催化下，1，3-二甲基金剛烷經濃硝酸硝化得到1-硝基-3，5-二甲基金剛烷；再經Pd /C 催化氫化還原（或其他催化氫化還原方法）得到美金剛胺；最后與HCl 成鹽得到鹽酸美金剛胺。相較于前面的三個方法，雖然避免使用溴素或三氯化鋁，但硝化會產生大量酸性廢水，難以處理。催化氫化還原時危險性較大，對設備和操作要求比較高，而且需較長時間的還原( 24 ～ 72 小時)。

直接乙酰胺化路線：在叔丁醇、乙腈、濃硫酸存在下，1，3-二甲基金剛烷直接反應生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷；再經水解得到美金剛；然后在異丙醇/鹽酸溶液中成鹽制得鹽酸美金剛。本路線雖然也用到了硫酸，但和硝化比較，污染要小的多。合成步驟少，符合原子經濟學，且沒有用到溴素，安全環保，有利于實現規模化生產，本次提出的技術方案是在此路線上進行了優化改進，縮短了工藝流程，使得操作更加簡單，同時提高了收率，降低了成本。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種操作方便、工藝簡化、收率高、生產成本低、便于工業化生產的鹽酸美金剛的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用了如下技術方案。

一種鹽酸美金剛的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：將1,3-二甲基金剛烷和硫酸混合，得到分層無色液體，冷卻到30攝氏度以下；攪拌下滴加乙腈，放熱劇烈，控制反應器內部溫度為60-65攝氏度或者將1,3-二甲基金剛烷和乙腈混合，冷卻到30攝氏度以下，攪拌下滴加硫酸，放熱劇烈，控制反應器內部溫度為60-65攝氏度；滴加完畢后，控制溫度在50-70攝氏度繼續反應至1,3-二甲基金剛烷消失，然后冷卻至室溫，反應液倒入冰水中攪拌淬滅，用有機溶劑萃取三次，合并有機相，經干燥、濃縮后得到白色固體粉末狀1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷，直接用于下一步反應；