[發明專利]鹽酸考來維侖有關物質、用途及其制備方法和中間體

有效

• 申請號: 201710144956.2
• 申請日: 2017-03-13
• 公開（公告）號: CN108569971B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 鐘宏班;朱建榮;鄒智偉;宋森;任小娟
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C211/63
• 分類號: C07C211/63;C07C271/14;C07C271/20;C07C211/15;C07C211/27;C07C209/62;G01N30/02
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1.一種鹽酸考來維侖有關物質的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：

式V化合物與HX在溶劑中進行脫保護反應，得到鹽酸考來維侖有關物質；其中X為Cl或Br；

所述的制備方法進一步包含下述步驟：將式IV化合物與三甲胺進行三甲胺化反應，制得式V化合物；

所述的制備方法進一步包含下述步驟：將式III化合物和碘代試劑進行碘代反應，制得式IV化合物；

所述的制備方法進一步包含下述步驟：在縛酸劑存在下，將式II化合物和含有R₁基團的氨基保護試劑進行氨基保護反應，制得式III化合物；

所述的制備方法進一步包含下述步驟：在還原劑存在下，將式I化合物進行脫芐基反應，制得式II化合物；

所述的制備方法進一步包含下述步驟：在堿存在下，將芐胺、1-氯-6-溴己烷和化合物H進行取代反應，制得式I化合物；化合物H為1-氯-6-溴己烷或溴代正癸烷；

所述的式I化合物～式V化合物為：

其中，R₁為-Boc或-Cbz；R₂為-(CH₂)₉CH₃或-(CH₂)₆N⁺(CH₃)₃I^-；R₃為-(CH₂)₉CH₃或-(CH₂)₆I；R₄為-(CH₂)₉CH₃或-(CH₂)₆Cl；R₅為Bn；

所示的鹽酸考來維侖有關物質為：

雜質B

雜質C。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護反應的溶劑為水、乙酸乙酯、乙醚和乙醇中的一種或多種；

和/或，所述脫保護反應的溫度為-10～10℃；所述脫保護反應的時間為1～2小時。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述三甲胺化反應的溶劑為乙酸乙酯、乙醚和四氫呋喃中的一種或多種；

和/或，所述三甲胺化反應的溫度為15-30℃，所述三甲胺化反應的時間為15-20小時。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述碘代反應的碘代試劑為碘化鉀和/或碘化鈉；

和/或，所述碘代反應的溶劑為丙酮；

和/或，所述碘代反應的溫度為回流溫度，所述碘代反應的時間為15-20小時。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基保護反應的氨基保護試劑為(Boc)₂O或CbzCl；

和/或，所述縛酸劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一種或多種；

和/或，所述氨基保護反應的溶劑為二氯甲烷、乙腈和四氫呋喃中的一種或多種；

和/或，所述氨基保護反應的反應溫度為15-30℃，所述氨基保護反應的時間為15-20小時。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，將所述縛酸劑和氨基保護試劑在0℃下加入式II化合物和溶劑的混合物中，然后再升溫至反應溫度進行所述氨基保護反應。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫芐基反應的溶劑為甲醇；

和/或，所述還原劑為氫氣；

和/或，所述脫芐基反應的溫度為15-30℃，所述脫芐基反應的時間為3-6小時。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應的堿為碳酸鉀和/或碳酸鈉；

和/或，所述取代反應的溶劑為DMF、四氫呋喃和乙腈中的一種或多種；

和/或，所述取代反應的溫度為15-30℃，所述取代反應的時間為15-20小時。

9.一種鹽酸考來維侖有關物質的制備方法，其特征在于，制備路線如下路線一或路線二所示：

路線一：

路線二：