[發(fā)明專利]一種合成7-乙基-10-羥基喜樹堿的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710144905.X
• 申請日: 2017-03-13
• 公開（公告）號: CN108570057A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝洪磊;李亞平;李雙民;邢琦;邢曉東;任春光;付元磊
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺藥物研究所
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 煙臺雙聯(lián)專利事務(wù)所(普通合伙) 37225
• 代理人: 張媛媛

本發(fā)明涉及合成7?乙基?10?羥基喜樹堿的方法。以10?甲氧基?20(S)?喜樹堿為原料，溶于酸溶劑中，加入氧化劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)99％丙醛和硫酸亞鐵在室溫下完全反應(yīng)得到中間體VI。中間體VI溶于DMF中并加入脫甲基化試劑，在室溫下反應(yīng)完全得到目標(biāo)化合物，重結(jié)晶操作得到高純度的7?乙基?10?羥基喜樹堿。該合成7?乙基?10?羥基喜樹堿的方法，合成步驟短、收率高、操作易于控制，克服了現(xiàn)有技術(shù)在制備過程中工作量大的問題，降低了溶劑用量，提高了工作效率，提高了反應(yīng)物的單程轉(zhuǎn)化率和生成物的產(chǎn)率，降低了生產(chǎn)成本。創(chuàng)新性的對7?乙基?10?羥基喜樹堿純化進行了考察，并取得了純度符合醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及適合工業(yè)化合成的7-乙基-10-羥基喜樹堿的合成方法。

背景技術(shù)

喜樹堿是從我國喜樹的樹皮中提取出來的一種抗癌藥物。其主要作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，對胃腸道和頭頸部癌具有較好療效。7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)是喜樹堿在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，抑制腫瘤效果更好，同時也是抗腫瘤藥物伊立替康的中間體。

7-乙基-10-羥基喜樹堿在水或其它有機溶劑中的溶解性差，導(dǎo)致其在反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和純化方面存在顯著干擾合成方法適用性的問題，目前合成7-乙基-10-羥基喜樹堿的方法多有報道但是都沒有解決轉(zhuǎn)化率和簡單有效純化的問題。中國藥科大學(xué)的尤啟東教授和北京化工大學(xué)的賈夢秋教授分別在2001年和2005年發(fā)表過7-乙基-10-羥基喜樹堿的合成文章，他們的合成方法為，以20(S)-喜樹堿為原料，在酸性溶劑中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)30％雙氧水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)99％丙醛和硫酸亞鐵完全反應(yīng)得到中間體Ⅰ，經(jīng)氧化反應(yīng)得到中間體Ⅱ，紫外光照發(fā)生自由基重排得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是他們得到的化合物純度達不到醫(yī)藥要求，并且生產(chǎn)成本造價高。其合成路線如下式所示：

本發(fā)明在已有研究的基礎(chǔ)上經(jīng)過對各步反應(yīng)條件的優(yōu)化以及純化過程的創(chuàng)新得到純度符合醫(yī)藥要求的SN38，并極大的減少了溶劑用量，實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述已有技術(shù)存在的SN38反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和純化方面顯著干擾其合成方法適用性的不足，提供一種產(chǎn)品純度符合醫(yī)藥要求，適于工業(yè)化生產(chǎn)的7-乙基-10-羥基喜樹堿的合成方法。

本發(fā)明包括兩個7-乙基-10-羥基喜樹堿的合成路線，該合成路線是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種合成7-乙基-10-羥基喜樹堿的方法，其合成路線如下：

包括以下具體步驟：

(1)以10-甲氧基-20(S)-喜樹堿為原料，溶于酸溶劑中，加入氧化劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)99％丙醛和硫酸亞鐵在室溫下完全反應(yīng)得到中間體VI；

(2)以中間體VI為原料，溶于DMF中并加入脫甲基化試劑，在室溫下反應(yīng)完全得到目標(biāo)化合物；

(3)對目標(biāo)化合物進行重結(jié)晶操作得到的7-乙基-10-羥基喜樹堿。

其中，較優(yōu)的，所述10-甲氧基-20(S)-喜樹堿與丙醛的摩爾比為4：1-20:1，所述中間體VI與脫甲基化試劑的摩爾比為1:1-10:1。

以上合成路線中，所述酸溶劑為濃硫酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一種或幾種，較好的，酸溶劑為濃硫酸或乙酸或二者混合。

所述氧化劑為過硫酸鉀、質(zhì)量分?jǐn)?shù)30％-33％雙氧水、間氯過氧苯甲酸中的至少一種，較好的，氧化劑采用過硫酸鉀或質(zhì)量分?jǐn)?shù)30％-33％雙氧水或二者混合。

所述重結(jié)晶所用溶劑為過二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、乙腈、DMF、甲苯中的任意一種或幾種，較好的，溶劑選擇二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。