[發明專利]一種(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法

有效

• 申請號: 201710140550.7
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106866739B
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 占莉;丘佳焜;徐運楠;王思洋;姜能橋;姜建橋;羅宇
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

本發明公開了一種（R）?1?（6?氨基?9H?嘌呤?9?基）2?苯酯的制備方法，屬于化學合成領域。在溶劑中，利用化合物（氯甲基）膦酸苯酯為起始原料，與碘化鈉發生取代反應，經堿水解后與（S）?1?（6?氨基?9H?嘌呤?9?基）丙?2?醇反應得終產物（R）?1?（6?氨基?9H?嘌呤?9?基）2?苯酯。本發明條件易控、后處理簡單、副反應少、收率高，符合工業化生產的要求。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域的化學合成，是制備(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤 -9-基)2-苯酯的制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)是吉利德開發的一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，富馬酸替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋的前藥。TAF的細胞滲透能力更強，因此可以在更小劑量下發揮與替諾福韋同等的藥效。在臨床試驗中，該藥已被證明在低于吉利德已上市藥物 Viread(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可改善腎功能和骨骼方面參數。(R)-1-(6-氨基-9H- 嘌呤-9-基)2-苯酯是富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的關鍵中間體。其結構式為：

目前，一種(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的合成方法是：

1)Colby,Denise A.；Martins,Andrew Anthony等(US2013/90473A1,2013)公開了一種制備(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。以(((1- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸為原料，與亞磷酸三苯酯縮合得到產物，該合成路線原料價格較高且分子利用率較低，不利于工業化的生產。其反應方程式如下：

2)Merck Sharp and Dohme Corp.；Butora,Gabor等(US2015/315221 A1,2015)公開了(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。以(((1- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸為原料，以DCC 為縮合劑與苯酚縮合，得到目標產物苯基氫((((S)-1-(6-氨基-9H- 嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸，該合成路線產率較低，反應時間較長，難以工業化生產。其反應方程式如下：

發明內容

為了克服現有技術中的上述缺陷，本發明目的是提出了一種合成(R)-1- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的方法，所述方法副產物少，后處理簡單，收率較高，反應總收率可達到42％-65％，更符合工業化的生產要求。

本發明(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法，包括下列步驟：

a)在第一溶劑和碘化鈉的作用下，式I發生取代反應，得到式II化合物(碘甲基)膦酸苯酯；

b)在第二溶劑和堿的作用下，式II發生水解反應，得到式III化合物苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯；

c)在第三溶劑和堿的作用下，式III與(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2- 醇發生取代反應，得到式IV化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯；其反應過程如下所示：

其中，步驟a)中，所述的第一溶劑為乙腈或DMF，優選乙腈；式I化合物與碘化鈉的摩爾比為1︰2-1︰3；優選地，為1︰2。

其中，步驟b)中，所述的第二溶劑為乙腈或三氯甲烷；優選為乙腈。所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；優選地，為氫氧化鈉；所述的還原反應完成后，還包括：減壓蒸干第二溶劑，經離子交換樹脂調pH至1，得到式III化合物。