[發明專利]含有烷基纖維素的固體制劑及其生產方法

有效

• 申請號: 201710139122.2
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN107174665B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 橫澤拓也;丸山直亮;北村彰
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: A61K47/38
• 分類號: A61K47/38;A61K9/20;A23L29/00;C08B11/02;C08B1/08
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 權鮮枝

提供一種包含烷基纖維素的固體制劑及其生產方法，所述烷基纖維素即使以小量也提供優良的可成形性和可崩解性。具體地，提供一種固體制劑，其包含烷基纖維素，該烷基纖維素具有通過BET法測定的0.5至10.0m²/g的比表面積和5至27℃的溶解開始溫度；以及提供一種用于生產固體制劑的方法，包括以下步驟：使用攪拌混合纖維素漿粕和第一堿金屬氫氧化物溶液以獲得堿性纖維素，使所述堿性纖維素與烷基化劑反應以獲得第一反應混合物，使用攪拌將所述第一反應混合物與第二堿金屬氫氧化物溶液混合并且不進一步加入任何烷基化劑以獲得第二反應混合物，以及粉碎從所述第二反應混合物分離的烷基纖維素以獲得烷基纖維素。

技術領域

本發明涉及在藥學產品、食品和健康食品的領域中的含有烷基纖維素的固體制劑，其中即使以小量的烷基纖維素，該烷基纖維素也提供高的可成形性和良好的可崩解性；以及用于生產該固體制劑的方法。

背景技術

在藥學產品、食品和健康食品的領域中，用于生產固體制劑特別是片劑的方法包括干燥直接壓片，在其中對藥物和添加劑的混合物直接地進行壓片；干燥造粒壓片，在其中對藥物和添加劑的混合物進行輥動壓縮(干燥造粒)，然后崩解以及壓片；以及濕造粒壓片，在其中使藥物和添加劑的混合物與結合劑溶液或合適的溶劑例如水一起造粒，并且將所得到的顆粒干燥并且然后進行壓片。濕造粒壓片涉及攪拌造粒機或流化床造粒機。

干燥直接壓片和干燥造粒壓片已經在很多情況下越來越多地被采用，因為該方法適用于對水敏感(susceptible)的藥物并且包括用于容易進行工藝控制的簡單的工藝。然而，該方法通常需要比濕造粒壓片更大量的添加劑以確保可成形性。具有高的可成形性的添加劑的實例包括結晶纖維素(JP06-316535A)、羥烷基纖維素細顆粒(WO 2011/065350A1)和低取代羥丙基纖維素(JP2010-254756A)。

在近年來，片劑被縮小尺寸以易于施用，使得結合劑等的含量有可能要降低。針對這樣的趨勢，對于以小的含量增加片劑硬度的結合劑存在需求。此外，需要被施用的片劑在生物利用率的方面立即崩解。

發明內容

在JP 06-316535A中公開的結晶纖維素需要以大量加入以確保可成形性，并且不能夠被應用于含有大量的藥物的固體制劑和小的片劑。在WO 2011/065350A1中公開的羥烷基纖維素細顆粒具有優良的可成形性但是可崩解性差。在JP2010-254756A中公開的低取代羥丙基纖維素具有優良的可崩解性但是可成形性不夠。如上文描述的，常規地難以通過少量加入滿足高的可成形性和優良的可崩解性二者。

考慮到上述情況，本發明提供一種含有烷基纖維素的固體制劑，所述烷基纖維素以小的含量提供優良的可成形性和優良的可崩解性，以及提供一種用于生產所述固體制劑的方法。

作為為了解決上述問題的大量研究的結果，本發明的發明人已經發現上述目的通過使用具有特定的比表面積和特定的溶解開始溫度的烷基纖維素得以實現，并且已經完成本發明。

在本發明的一個方面中，提供一種固體制劑，其包含烷基纖維素，所述烷基纖維素具有通過BET法測定的0.5至10.0m²/g的比表面積和5至27℃的溶解開始溫度。

在本發明的另一個方面中，提供一種用于生產固體制劑的方法，包括以下步驟：使用攪拌混合纖維素漿粕和第一堿金屬氫氧化物溶液以獲得堿性纖維素；使所述堿性纖維素與烷基化劑反應以獲得第一反應混合物；使用攪拌將所述第一反應混合物與第二堿金屬氫氧化物溶液混合并且不進一步加入任何烷基化劑以獲得第二反應混合物；從所述第二反應混合物分離烷基纖維素；粉碎所述烷基纖維素以獲得粉碎的烷基纖維素；解聚所述粉碎的烷基纖維素以獲得低聚合度烷基纖維素；粉碎所述低聚合度烷基纖維素以獲得粉碎的低聚合度烷基纖維素；以及對含有所述粉碎的低聚合度烷基纖維素和藥物的混合物或顆粒進行干燥直接壓片或干燥造粒壓片；其中所述第一堿金屬氫氧化物溶液中的第一堿金屬氫氧化物的重量與所述第一堿金屬氫氧化物溶液中的所述第一堿金屬氫氧化物和所述第二堿金屬氫氧化物溶液中的第二堿金屬氫氧化物的總重量的比率是50至86％。