[發明專利]一種曲普瑞林微球及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201710137197.7
• 申請日: 2014-12-30
• 公開（公告）號: CN106727362A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 黃似煥;龐桂才;岑振寧;郭光明;馮前進
• 申請（專利權）人: 北京博恩特藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K38/09;A61P35/00;A61P25/00;A61P15/00;A61P15/08
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司11108
• 代理人: 馬靈潔

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種曲普瑞林微球、其制備方法以及用于制備注射劑的用途。

背景技術

曲普瑞林是一種人工合成的十肽，其在天然的促黃體生成激素釋放激素(LHRH)的基礎上利用D-trp將LHRH肽鏈第六位上的Gly取代，得到生物活性更強的LHRH類似物(LHRHa)。曲普瑞林在臨床上主要用于治療子宮肌瘤、兒童中樞性性早熟、子宮內膜異位癥、不孕癥及男性前列腺癌等，其臨床應用與其激素生理作用密切相關。曲普瑞林的激素功效因給藥方式和劑量的不同具體體現為正向的促進和負向的抑制，以生理性脈沖給藥，對性腺軸是興奮作用，表現為升調節；大劑量或長期給藥，對性腺軸是降調節，對性腺起萎縮作用。

曲普瑞林多以短效注射劑為主，但是此類藥物半衰期很短，在體內極易降解，必須頻繁給藥才能取得療效。但是較長的治療周期會給醫生和患者帶來較大的不變，不能確保患者的依從性。因而，尋求適當的方法去延長曲普瑞林在體內的半衰期，減少給藥周期成為一種必然的趨勢。

高分子材料在藥物制劑領域的應用大大推動了藥物緩釋制劑的發展，尤其以生物可降解聚合物最為明顯。生物可降解聚合物是指一些能夠在水、酶作用下降解的高分子材料，常用的生物可降解聚合物包括淀粉、明膠、葡聚糖、白蛋白、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚鄰酯等。其中，PLGA因其與人體生物相容性良好且無毒無刺激的特點，在醫藥領域得到了廣泛的應用。目前，PLGA生物降解材料已被FDA批準用于藥物輸送系統，也使PLGA用于制備生物可降解型緩控釋給藥體系成為了國內外研究的熱點。

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于現有技術中曲普瑞林制劑藥效時間短、載藥量低的問題，從而提出一種注射用曲普瑞林微球，并進一步公開其制備方法及用于制備曲普瑞林注射劑的用途。

為解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案來實現的：

本發明一種曲普瑞林微球，由以下重量份數的組分組成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物60-170重量份，羧甲基纖維素鈉20-40重量份，甘露醇70-100重量份，聚山梨脂801-4重量份。

本發明上述曲普瑞林微球，由以下重量份數的組分組成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物75重量份，羧甲基纖維素鈉30重量份，甘露醇85重量份，聚山梨脂802重量份。

本發明上述曲普瑞林微球，所述乙交脂丙交脂共聚物的分子量為25000～45000。

本發明上述曲普瑞林微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)溶液配制

稱取處方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成質量濃度為16.7～25.0％的溶液，備用；

稱取處方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質量濃度為20.0～30.0％的溶液，備用；

取處方量的甘露醇、羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80混勻，加水溶解，制成質量濃度為7.0％～10.0％的甘露醇溶液、質量濃度為2.0％～4.0％的羧甲基纖維素鈉溶液、質量濃度為0.1～0.4％的聚山梨酯80溶液，并于80℃～90℃配制1.5～2.5小時，備用；

取聚乙烯醇加水，于80℃～90℃配制濃度為0.5％～1.5％的水溶液，備用；

(2)乳化

將所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振蕩乳化，制備成W1/O相產物，并于12～18℃水浴冷卻；

(3)均質

將所述W1/O相產物以7.5～8.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均質處理；

(4)溶劑蒸發

通過梯度升溫方法將均質后的藥液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集

將去除二氯甲烷的藥液進行冷凍離心，并抽濾棄去溶液，即得所述微球。

本發明上述制備方法，包括以下步驟：

(1)溶液配制

稱取處方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成質量濃度為16.7％的溶液，備用；

稱取處方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質量濃度為25.0％的溶液，備用；

取處方量的甘露醇、羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80混勻，加水溶解，制成質量濃度為8.5％的甘露醇溶液、質量濃度為3.0％的羧甲基纖維素鈉溶液、質量濃度為0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小時，備用；

取聚乙烯醇加水，于85℃配制濃度為1.0％的水溶液，備用；

(2)乳化