[發明專利]一種沙庫必曲中間體的純化方法

在審

• 申請號: 201710135494.8
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN106905192A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 巢國平;王志超;陳紅元;孫克周
• 申請（專利權）人: 常州沃騰化工科技有限公司
• 主分類號: C07C269/08
• 分類號: C07C269/08;C07C271/16
• 代理公司: 無錫大揚專利事務所(普通合伙)32248
• 代理人: 何軍

技術領域

本發明涉及一種沙庫必曲中間體的純化方法，尤其涉及一種(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的純化方法。

背景技術

沙庫必曲是一種抗心衰藥物，化學名稱為4-(((2S,4R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其結構式為：

。

沙庫必曲/纈沙坦是一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，具有顯著降低心血管死亡或心衰住院風險等優點。

(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯是制備沙庫必曲的關鍵中間體。其結構式為：

。

WO2014032627A1報道了一種制備(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，按照此制備方法制得的產品中含有1%以上的S型異構體雜質，該雜質即為（S)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，此S型異構體雜質會繼續參與沙庫必曲的后續合成步驟，導致最終沙庫必曲異構體雜質超標。而目前公開報道的文獻中并沒有關于此異構體雜質去除的相關制備方法。

發明內容

針對上述缺點，本發明的目的在于提供一種沙庫必曲中間體的純化方法，其能使中間體(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中S型異構體雜質的含量小于0.05重量%。

本發明的技術內容為，一種沙庫必曲中間體的純化方法，其特征為在溶劑中加入含有S型異構體雜質的(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯和活性炭，其中溶劑為正庚烷與乙酸乙酯的混合溶液，乙酸乙酯與正庚烷體積比1:5～1:16，(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯與溶劑的重量體積比（g:ml）為1:8～1:15，活性炭的加入量為(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～10%；然后加熱至回流8～15分鐘，趁熱過濾除去活性炭，用乙酸乙酯沖洗活性炭，將所有洗滌液與濾液合并，將合并液再次加熱至回流8～15分鐘，冷卻至10～25度析晶，抽濾，濾餅用正庚烷沖洗后烘干即得純化的沙庫必曲中間體成品(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。

在上述沙庫必曲中間體的純化方法中，S型異構體雜質為（S)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。

在上述沙庫必曲中間體的純化方法中乙酸乙酯與正庚烷體積比1:8～1:12；活性炭的加入量為(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的5～8%。

本發明與現有技術相比所具有的優點為：

（1）、能使成品中S型異構體雜質的含量小于0.05重量%；

（2）、本發明制備的高純(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯能有利于制備高品質的沙庫必曲。

具體實施方式

例1、將25g(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯、250ml正庚烷、21ml乙酸乙酯和.25g活性炭加入500ml四口瓶中，加熱至回流10分鐘，(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中含有1.2重量%的（S)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯；然后趁熱過濾活性炭，用8ml乙酸乙酯沖洗活性炭，將所有洗滌液與濾液合并，將合并液加熱至回流10分鐘，冷卻至25度析晶，抽濾，濾餅用37.5ml正庚烷漂洗，70度烘干得純化的固體成品(R)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯19.25g，收率77%，（S)-叔丁基 (1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯異構體含量0.043%。