[發明專利]疫苗制劑

在審

• 申請號: 201710133332.0
• 申請日: 2011-05-25
• 公開（公告）號: CN107080838A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發明（設計）人: L·漢德科;A·拉希德貝基
• 申請（專利權）人: 惠氏有限責任公司
• 主分類號: A61K39/116
• 分類號: A61K39/116;A61K39/09;A61K39/39;A61P31/04;A61M5/19;A61J1/06;A61M5/24
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 左路,林曉紅

本申請是申請日為2011年5月25日的第201180027663.7號發明名稱為“疫苗制劑”的中國專利申請的分案申請。

發明背景

由細菌肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(也被稱為肺炎球菌(pneumococcus))導致的肺炎球菌疾病是全球較重要的細菌病原體之一。該疾病負擔在沒有疫苗的發展中國家的5歲以下兒童中是高的。肺炎球菌疾病是復合的病群，包括侵襲性感染諸如菌血癥/膿毒癥、腦膜炎、肺炎和中耳炎，其既侵襲兒童又侵襲成人。Prevnar 13(也稱為“Prevenar 13”，以及在本文被稱為“Prev(e)nar 13”)是來自13種肺炎球菌血清型(1,3,4,5,6A,6B,7F,9V,14,18C,19A,19F和23F)、分別與CRM₁₉(來自白喉棒狀桿菌(Corynebacterim diphtheriae)突變株的交叉反應物質)綴合的多糖制劑。Prev(e)nar 13被推薦用于嬰兒和幼兒的主動免疫以提供對任何肺炎球菌綴合疫苗的寬廣血清型覆蓋。尤其是，Prev(e)nar 13中的血清型19A在世界的許多地區流行，并經常與抗生素抗性有關。參見，例如WO2006/110381；WO2008/079653；WO2008/079732；WO2008/143709以及其中引用的參考文獻。

硫柳汞(Thimerosal)(也稱為鄰乙汞硫基苯酸鈉(Thiomersal)、硫柳汞(merthiolate))是含乙基汞的防腐劑，其從20世紀30年代早期已被添加至許多多劑量可注射制劑和局部溶液以保護它們在暴露期以及當給予多重個體時免受潛在的污染。在美國和世界的其他國家，硫柳汞作為強制免疫的部分以及在其他藥物產品中繼續被施用。據稱它在疫苗領域的產品多次使用期間是用于消除潛在的污染菌的有效防腐劑，與疫苗的抗原結構和特性有最小限度的相互作用。由于關于乙基汞對嬰兒和青年人的腦發育的潛在安全問題和副作用逐漸增加的爭論，一些機構開始建議鑒定具有較低或可以忽略的安全風險的可替代防腐劑。在1999年，由美國國會托管的美國食品藥品監督管理局的審查發現，與依據一些國立指南被認為可接受的汞相比，一些嬰兒可能從疫苗中接受更多的汞。美國兒科學會(AAP)和美國公共衛生署(USPHS)關于疫苗中的硫柳汞簽署了一份聯合聲明，然后AAP向臨床醫生發布了一份臨時報告，建議盡快從疫苗中去除硫柳汞，同時保持努力以確保高水平的疫苗接種繼續在全球實施，而不影響安全性。

通過制備和使用僅單劑量的疫苗制劑可以降低或消除將防腐劑添加至疫苗的需要。然而，使用單劑量、無防腐劑的制劑增加了疫苗接種的總費用，并且危及發展中國家免疫規劃的效果。此外，從多劑量瓶完全去除防腐劑不被認為是優先的選擇，特別是在冷藏條件有限以及健康保健標準不理想的國家(Drain et al.,Bull World Health Organ 81(10):726–731(2003)。在1928年，接種過受污染的白喉疫苗的21名兒童中有12名死于多發性葡萄球菌膿腫和毒血癥(Wilson,The Hazards of Immunization,Athlone Press,London.pp.75–78(1967)。因此，盡管多劑量瓶看起來是最適合用于生產較廉價的疫苗，但理想的是配制具有至少一種防腐劑的多劑量疫苗以便保護個體免于感染在多次使用期間或者一個或多個非無菌事件后無意引入疫苗的微生物。然而，防腐劑在抵制細菌和其他微生物污染方面的功效必須與特定防腐劑對所選免疫原性組合物的免疫原性以及對每一不同抗原決定簇長期穩定性的影響相平衡。Prev(e)nar 13制劑與防腐劑間的相容性之前沒有討論過。制備包含至少一種保護和/或穩定Prev(e)nar 13中存在的肺炎球菌抗原血清型的抗原決定簇的防腐劑的優化制劑是理想的。

發明概述

在第一方面，本發明提供了多價免疫原性組合物，其包含來自肺炎鏈球菌血清型的多種莢膜多糖和2-苯氧乙醇(2-PE)。在某些實施方案中，莢膜多糖來自選自1,3,4,5,6A,6B,7F,9V,14,18C,19A,19F和23F的一種或多種肺炎鏈球菌血清型。在某些實施方案中，莢膜多糖來自七種或更多種選自1,3,4,5,6A,6B,7F,9V,14,18C,19A,19F和23F的肺炎鏈球菌血清型。在某些實施方案中，莢膜多糖來自肺炎鏈球菌血清型1,3,4,5,6A,6B,7F,9V,14,18C,19A,19F和23F的每一種。