[發明專利]一種奈他地爾關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710131507.4
• 申請日: 2017-03-07
• 公開（公告）號: CN106939011B
• 公開（公告）日: 2019-11-08
• 發明（設計）人: 陳磊;陸平波;邢肖蘭;劉玉先;張逸
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種奈他地爾關鍵中間體的制備方法，以鹵代芐醇為起始原料，依次經過芐醇基保護、與丙二酸酯催化偶聯、氨解、還原、氨基保護和水解制備。原料價廉易得，反應條件溫和，反應可控性高，具有良好的工業化應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種制備方法，具體而言涉及一種奈他地爾關鍵中間體的合成。

背景技術

奈他地爾(Netarsudil，Rhopressa,AR-13324)是Aerie制藥公司研究開發的用于治療青光眼和眼高血壓的一種藥物。專利US 2013158015中公開了該化合物的制備方法，具體如下：

合成策略上看，專利US 2013158015中對于奈他地爾或者說其關鍵中間體的合成有兩個，逆合成分析如下所示：

由此得出的合成路線分述如下：

路線一：

如下所示，以4-羥甲基苯乙酸為起始物料經羧基甲酯化保護、芐醇基硅醚化保護、親核取代引入甲基化的鄰苯二甲酰亞胺、水解反應、羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、肼解脫保護、 BOC保護、脫硅醚保護、酯化反應引入2,4-二甲基苯甲?；?、脫BOC保護共10步化學反應得到奈他地爾。

該路線步驟冗長、起始物料價格較貴且比較難得、保護基尤其是用于羧基保護的三甲基硅烷化重氮甲烷不僅昂貴，而且存在易爆的危險。該條路線顯然不適于大規模生產。

路線二：

專利US 2013158015還給出了另外一個合成策略，如下所示。該路線以對碘芐醇為起始物料，經過硅醚化保護芐醇基、碘化亞銅催化偶聯、還原、BOC保護、水解得到關鍵中間體 (方框所示)：3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸。

根據路線一中的合成策略，能很容易的通過將該中間體羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、脫硅醚保護、酯化反應引入2,4-二甲基苯甲酰基、脫BOC保護得到Netarsudil。

專利US 2013158015中沒有披露詳細的操作細節，諸如投料比、后處理等，且使用硼氫化鈉還原氰基的收率較低(只有30％左右)，這一限速步驟成為該條路線的短板。

鑒于此，急需開發一種新的合成奈他地爾關鍵中間體(路線二中方框所示)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸的方法。

發明內容

本發明提供了一種Netarsudil奈他地爾中間體的制備方法，包括：

(1)化合物2轉變為化合物3；

(2)化合物3與丙二酸酯化合物4催化偶聯，制備得到化合物5；

(3)化合物5經氨解，得到化合物6；

(4)化合物6經還原反應，得到化合物7；

(5)化合物7經氨基保護，轉變為化合物8；

(6)脫除化合物8的羧基保護基，得到中間體1，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄為官能團保護基，X為鹵素。

在一些實施方案中，化合物2中的X為鹵素：氯、溴或者碘，優選為碘。在一個具體的

實施例中，化合物2中的X為碘。