[發明專利]抗腫瘤的pH敏感和非pH敏感的葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇納米載藥體系的制備方法

有效

• 申請號: 201710130062.8
• 申請日: 2017-03-07
• 公開（公告）號: CN106860875B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 王建全;盧乾;吳江嘯;蔡惠明;王毅慶
• 申請（專利權）人: 南京大學;南京諾源醫療器械有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/337;A61K47/59;A61P35/00;C08G81/00;C08G63/91
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 衛麟

本發明涉及一種抗腫瘤的pH敏感和非pH敏感的葡聚糖?聚乳酸?聚乙二醇的納米藥微球的制備。所述方法以價廉易得的聚乙二醇為起始原料，與乳酸（D，L?lactide）開環聚合形成聚乳酸?聚乙二醇的聚合物(mPEG?PLA)，再與丁二酸酐反應，生成帶羧基的聚乳酸?聚乙二醇的聚合物(mPEG?PLA?COOH)，然后與葡聚糖通過酯化反應得到葡聚糖?聚乳酸?聚乙二醇的載體(Dextran?PEG?PLA)，在此載體的基礎上，上述聚合物分別與甲氧基丙烯、丙酸酐得到pH敏感(Acetalated?Dextran?PEG?PLA(ADP)和非pH敏感的葡聚糖?聚乳酸?聚乙二醇納米載體(Propionic?Dextran?PEG?PLA)(PDP)，本專利納米載體制備方法簡單，原料廉價易得，制備過程操作簡單，適合用做臨床藥物的載體。

技術領域

本發明屬于高分子材料的技術領域范疇，特別涉及到一種pH敏感和非pH敏感的葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇的紫杉醇載藥體系的設計與合成。

背景技術

納米技術(nanotechnology)是20世紀80年代末崛起的新科技，是研究結構尺寸在1nm至1000nm范圍內材料性質和應用的一種技術，適用于材料合成、生物和醫藥學等多個領域。目前，納米載體已成為藥學領域的重要研究熱點。它能夠解決藥物溶解性問題，優化藥物的藥代動力學特征，延長血液半衰期t_1/2，擴大治療窗。此外，納米載體的被動(enhancedpermeability and retention,，EPR效應)和主動靶向作用，使它具有腫瘤特異性，能在腫瘤局部富集，減小了對正常組織的毒性，提高了生物利用度。最典型的例子是紫杉醇，它不溶于水，靜脈給藥時需要使用毒性溶劑Cremophor-EL(蓖麻油和乙醇的混合物)增加溶解性，這種溶劑會引起嚴重的過敏和骨髓抑制等副作用。

目前，納米載體廣泛的用于常規化療藥物運輸的研究，如紫杉醇、順鉑、阿霉素、喜樹堿等，部分有價值的成果已經進展到臨床實驗階段。但是在超效化療藥物納米載體的研究方面，由于藥物來源困難(非商業性)，基本處于空白階段。許多納米載體的關鍵問題如載體的選擇、納米粒子構建、抗腫瘤活性和毒性的系統評估、藥物代謝特征等都是未知數。

腫瘤部位的pH低于正常組織，大多數實體瘤的pH值小于6.5，低于周圍正常組織(pH為7.4)。腫瘤的細胞內pH和正常組織相近，但細胞外pH比正常組織低，這就引起腫瘤與正常組織的跨膜pH梯度不同。同時，細胞中的細胞質、核內體、溶酶體、內質網、高爾基體、線粒體及細胞核都保持各自獨特的pH值，pH值從4.5(溶酶體)到8.0(線粒體)不等。納米載體可以通過摻入或者結合上pH敏感性物質以達到將大分子高效傳遞到相關細胞及在細胞內準確定位的效果。

pH敏感型納米載體的物理性質例如膨脹或退脹、粒子的分散和聚集都對環境條件的變化產生響應。這些物理性質的改變也會使納米載體與細胞之間的相互作用發生改變，從而導致藥物在腫瘤部位不同速度的釋放。但是，目前pH敏感型納米載體關于控釋機制、聚合物的選擇、毒理學等方面仍然不成熟。

本專利擬合成新型具有生物相容性、生物降解性和pH與非pH敏感型的納米粒子作為載體用于腫瘤靶向的藥物運輸。該納米微球載體以葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇為基本結構，分別接上甲氧基丙烯、丙酸酐使其擁有pH敏感性和非pH敏感性，這些結構能使載體擁有良好的生物相容性和生物降解性。同時，本專利還以紫杉醇為例，從細胞、動物水平，闡述納米紫杉醇的抗腫瘤活性及毒性。

發明內容

本發明的是為克服現有技術不足而提供的一種抗腫瘤的pH敏感和非pH敏感的葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇納米微球載體的制備方法。

本發明的技術方案為：

一種pH敏感和非pH敏感的葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇納米微球載體，具有下述式結構：

其中n1、m1、X1