[發明專利]SLx-2119的合成方法

有效

• 申請號: 201710129822.3
• 申請日: 2017-03-06
• 公開（公告）號: CN106916145B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 殷燕;孫玉星;張華;孫國峰;陶瑞衡;段永斌;孫越;江沁楠
• 申請（專利權）人: 上海應用技術大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 胡晶

本發明屬于藥物合成領域，具體公開了一種SLx?2119的合成方法，首先以異丙胺和溴乙酰溴為起始原料制得2?溴?N?異丙基乙酰胺Ⅰ，然后再依次與3?羥基苯甲酸甲酯發生親核取代反應、酯水解反應、與2?氨基苯甲胺酰發生胺化反應、環合反應和氯化反應，最后與5?氨基吲唑發生親核取代反應，制得SLx?2119。本發明避免了價格昂貴的二羥基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl₂和2,4二氫喹唑啉等試劑的使用，降低了成本，同時也避免了重金屬鈀的使用，無重金屬污染，環境友好且原藥料無重金屬殘留，反應路線短，產率高，成本低，利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，特別涉及一種SLx-2119的合成方法。

背景技術

SLx-2119是一個具有口服活性、選擇性的ROCK2抑制劑，其IC50和Ki分別為60nM和41nM，也稱作KD-025。目前，該化合物處于治療牛皮癬臨床二期，該化合物也用于治療非酒精性脂肪肝炎，處于臨床一期。

現有文獻關于SLx-2119的合成有兩條路線，路線一：在WO 2006105081、WO2008054599、WO 2010104851和WO 2012040499均報道過該路線，具體為：

該路線的反應步驟多達十步，用到的試劑較多，且由于反應步數的較多，相應的產率就較低。路線二：在WO 2014055996和WO 2015157556也均報道過該路線，具體為：

雖然該路線只需要五步反應就制得目標產物，但使用到了價格昂貴的二羥基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl₂和2,4二氫喹唑啉等試劑，成本高，且反應中還使用了重金屬鈀，對環境不友好。

發明內容

本發明提供一種SLx-2119的合成方法，以解決現有技術的上述缺陷，該方法反應步驟短，用到的原料試劑較少，且避免了昂貴試劑和重金屬催化劑的使用，具有產率高、成本低和環境友好等優點。

本發明的技術方案如下：

一種SLx-2119的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑下，異丙胺與溴乙酰溴反應得到2-溴-N-異丙基乙酰胺Ⅰ；

(2)在有機溶劑下，2-溴-N-異丙基乙酰胺Ⅰ與3-羥基苯甲酸甲酯反應得到3-(異丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，再經酯水解得到3-(異丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ；

(3)在有機溶劑下，3-(異丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ與2-氨基苯甲胺酰胺化反應，得到結構式如Ⅳ的化合物；

(4)在醇水混合溶劑下，結構式如Ⅳ的化合物經堿作用，環合得到N-異丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ；

(5)在有機溶劑下，N-異丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ經氯化反應，得到N-異丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ；

(6)在有機溶劑下，N-異丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ與5-氨基吲唑反應，得到SLx-2119化合物。

該合成方法的反應路線，如下：

優選為，步驟(1)包括在冰浴攪拌下，將溴乙酰溴滴至溶有異丙胺的二氯甲烷中，滴畢，移至室溫下繼續反應，得到2-溴-N-異丙基乙酰胺Ⅰ；其中，溴乙酰溴、異丙胺和二氯甲烷的加入量依次為1mmol：1～1.5mmol：1～10mL。