[發明專利]一種4-羥基二苯甲酮的烷基化方法

有效

• 申請號: 201710126951.7
• 申請日: 2017-03-06
• 公開（公告）號: CN108530390B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 李博;黃超明;李毅;肖英;盧喬森;丁亮
• 申請（專利權）人: 西南化工研究設計院有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07C213/06;C07C217/22
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 管高峰

本發明公開了一種式I的4?羥基二苯甲酮的烷基化方法，該方法在陰離子交換樹脂和相轉移催化劑存在的條件下，將烷基化試劑和4?羥基二苯甲酮進行烷基化反應，反應完畢，經過簡單的后處理即可得到高收率和高純度的目標產物。本發明的反應體系采用陰離子交換樹脂和相轉移催化劑改善烷基化反應性能，加速反應的進行，同時大大減少副產物的生成，降低后處理純化的難度，只需要經過簡單的后處理就可獲得純度99％以上的烷基化產物，解決了現有技術需要通過柱層析純化，且反應時間過長，收率低的問題，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于合成化學領域，具體涉及一種4-羥基二苯甲酮的烷基化方法。

背景技術

4-羥基二苯甲酮的酚羥基烷基化是在醫藥、化工等行業通常會應用到的反應，特別是在例如克羅米芬或他莫西芬等藥物的合成過程中，克羅米芬用于治療無排卵的女性不育癥，他莫西芬用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌，這些藥物的制備都需要大量地實施該反應。

通常該反應是在金屬氫氧化物、氫鈉、氨基鈉、醇鈉或金屬鈉等無機堿催化中進行，強堿性條件有利于中和反應過程生成的酸，促進反應正向進行。

1985年Rao等人在文獻(Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,22(3),245-55)中提到用NaH作催化劑，在0℃下將二乙氨基溴乙烷溴酸鹽和4-羥基二苯甲酮在四氫呋喃中反應1小時后放置過夜，反應液中加入水然后用乙酸乙酯萃取，有機相用食鹽水洗滌干燥旋蒸后得到深棕色油狀物，再用柱層析純化得純的4-[2-(N,N-二乙氨基)乙氧基]二苯酮產品，收率83.3％。該方法時間較長，收率較低，且純化方法在工業上比較難實現。

2001年Meegan等人在文獻(Journal of Medicinal Chemistry,2001,Vol44,No.7)中提到用丙酮作溶劑，碳酸鉀做催化劑，二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽和4-羥基二苯甲酮以2.3:1的摩爾比進行反應，回流反應6小時候真空抽濾，濾液旋蒸得到棕色油狀產物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。之后用柱層析分離出純品，收率98％。該法氯代烷基鹽酸鹽用量過大且后處理較難工業化。

2002年徐曉光在文獻(中國醫藥工業雜志,33(9),417-418)中提到用碳酸鉀作催化劑，丙酮作溶劑，并加入少量水，4-羥基二苯甲酮和二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽進行回流反應，24h后蒸干溶劑用二氯甲烷溶解，水、10％NaOH溶液洗滌,處理后得到紅棕色油狀產物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。該法收率84％，但反應時間過長，而且未經純化的產物純度較低。

2005年Rajesh K.Pandey等人在文獻(Synthetic Communicationsw,35:2795–2800,2005)中提到用乙醇鈉溶液作催化劑，將二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽和4-羥基二苯甲酮以摩爾比2:1加入到乙醇鈉溶液中，回流24小時，冷卻后加入水并用醚萃取，有機相用5％氫氧化鉀溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。最后用硅膠柱層析對粗產品進行分離，得到粘稠淺黃色油狀產物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。該法的不足之處在于反應時間長，且需要使用柱層析分離，效率較低。

2008年Hfbauer等人在文獻(Synthesis of New Metaboilites of DopingAgents)中提到用NaH作催化劑，二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽和4-羥基二苯甲酮以摩爾比2.47:1加入到溶劑N，N-二甲基甲酰胺中，在60℃下反應7小時，將反應液降溫后加入到冰水中，乙醚萃取得到的有機相用稀鹽酸和稀堿液處理后，再用乙醚萃取，干燥過濾旋蒸后得反應產物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。收率47％。該法不足之處在于收率低，需要無水條件和氮氣保護，且加料時反應較為劇烈，難以實現工業化。