[發(fā)明專利]醋酸格拉替雷中間體的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710121782.8
• 申請日: 2017-03-02
• 公開（公告）號: CN106831630B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃永學(xué);龔瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 成都永泰諾科技有限公司
• 主分類號: C07D263/44
• 分類號: C07D263/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了醋酸格拉替雷中間體的制備工藝，它包括如下操作：分別取各種中間體的氨基酸起始原料，與N,N'?羰基二咪唑(CDI)發(fā)生反應(yīng)，分別生成各種內(nèi)酸酐中間體。本制備工藝方法簡便，易于純化，工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，不造成環(huán)境污染，適合于工業(yè)大生產(chǎn)，并且這些內(nèi)酸酐中間體沒有氯離子的殘留。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醋酸格拉替雷中間體的制備工藝，屬于化學(xué)合成與生產(chǎn)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)是一種由以色列藥廠TEVA公司研制的合成多肽類藥物，以L-丙氨酸、L-谷氨酸-γ-芐酯、L-ε-三氟乙酰基-賴氨酸、L-酪氨酸的N-內(nèi)酸酐(NCA)(式1-4)為中間體，聚合而形成的多肽藥物。

當(dāng)前，NCA系列的化合物是用相對應(yīng)的氨基酸和光氣或三光氣制備而成。光氣為高毒性氣體，而三光氣制備NCA時也會產(chǎn)生光氣，容易造成環(huán)境污染；同時，不管是使用光氣，還是三光氣，制備得到的NCA中都含有較高的氯離子殘留，而較高的氯離子含量會嚴(yán)重影響醋酸格拉替雷的產(chǎn)品質(zhì)量，需要采用復(fù)雜的工藝來去除氯離子。

目前，急需要一種安全性高、環(huán)境污染小、且不會對NCA中間體造成氯離子殘留的新制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于上述問題，本發(fā)明實際提供了一種與現(xiàn)有的醋酸格拉替雷NCA中間體合成方法不同，且相對更安全、環(huán)境污染小的制備工藝。

馬英改等使用N,N'-羰基二咪唑為環(huán)合劑，促使N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸反應(yīng)生成NCAs。該方法的反應(yīng)溫度為-5～0℃，同時，該反應(yīng)方法在以需要CDI為環(huán)合劑時，需要加入三乙胺作為活化劑來促進(jìn)反應(yīng)。但目前，還未見將上述反應(yīng)用于醋酸格拉替雷中間體的制備。

本發(fā)明在前期預(yù)試驗中發(fā)現(xiàn)，若直接使用上述反應(yīng)工藝，無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物。在對實驗條件等進(jìn)行多次試驗后，驚訝地發(fā)現(xiàn)，單純大幅度提高反應(yīng)溫度就能夠解決上述問題，但是，如果不提高溫度，則無論是如何調(diào)整反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物用量等條件，都無法解決上述問題。具體地，本發(fā)明提供了醋酸格拉替雷中間體的制備工藝，它包括如下操作：

分別取L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-芐酯或L-ε-三氟乙酰基-賴氨酸，與N,N'-羰基二咪唑(CDI)在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，分別生成L-丙氨酸-N-環(huán)內(nèi)酸酐、5-芐酯N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐、N-(4-(2,5-二氧代-4-惡唑烷基)丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺或(4S)-4-[(4-羥基苯基)甲基]-2,5-惡唑烷二酮。

本發(fā)明所述“加熱條件”，是相對于室溫而言，當(dāng)反應(yīng)溫度大于室溫即滿足本發(fā)明所述的加熱條件。

本發(fā)明所述“室溫”，是指20±5℃。

本發(fā)明一個具體實施方式中，使用的反應(yīng)溫度為50～85℃。

本發(fā)明可以采用“加熱”的常規(guī)反應(yīng)方式，如回流、溫浸等。

本發(fā)明一個具體實施方式中，反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的至少一種。

本發(fā)明一個具體實施方式中發(fā)現(xiàn)，使用乙酸乙酯或乙腈作為反應(yīng)溶劑時，目標(biāo)化合物的收率低于四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑。

本發(fā)明一個具體實施方式中，使用四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑時，反應(yīng)溫度可以選自50～70℃。

本發(fā)明一個具體實施方式中，N,N'-羰基二咪唑的摩爾用量大于或等于氨基酸，例如氨基酸與N,N'-羰基二咪唑的摩爾用量比可以是1：1、1：2、1：3等等。當(dāng)然，隨著N,N'-羰基二咪唑用量的增加，未反應(yīng)的N,N'-羰基二咪唑就會越多，不利于成本的節(jié)約。在保證反應(yīng)完全的基礎(chǔ)上，本發(fā)明可以使用氨基酸與N,N'-羰基二咪唑的摩爾用量比為1：(1～1.5)。