[發明專利]一種聚乙二醇-藤黃酸脂質體和制備方法及其在治療惡性腫瘤中的應用

有效

• 申請號: 201710121225.6
• 申請日: 2017-03-02
• 公開（公告）號: CN106913882B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 蔡璐璐;白皎皎;楊艷雪;鐘建;王巖
• 申請（專利權）人: 四川省人民醫院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K31/352;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 熊曉果

本發明公開了一種聚乙二醇?藤黃酸脂質體，該脂質體由聚乙二醇?藤黃酸共軛物、聚乙二醇、維生素E、膽固醇和磷脂組成，所述聚乙二醇?藤黃酸共軛物、聚乙二醇、維生素E、膽固醇和磷脂的重量比為1?10:0.5?2:0.05?0.2:1?4:10?30。本發明將兩親性聚合物PEG與抗腫瘤藥物藤黃酸用酯鍵連接成共軛物兩親性的PEG?GA，通過將PEG?GA插入脂質體雙分子層,構建納米靶向藥物遞送系統，不僅能改善藥物的水溶性，同時能增強藥物的穩定性和抗腫瘤作用，降低藥物在正常組織的蓄積,延長荷瘤小鼠的存活時間，改善其治療功效和減少毒副作用。本發明同時提供了該脂質體的制備方法及其應用，所述脂質體可應用于治療肺癌、卵巢癌、乳腺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤或腦瘤。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種聚乙二醇-藤黃酸脂質體和制備方法及其在治療惡性腫瘤中的應用。

背景技術

天然產物及其衍生物在人類健康與醫藥發展方面扮演著越來越重要的作用，藤黃（gamboge）：為藤黃科植物藤黃樹 Garcinia hanbaryi Hook. f.分泌的干燥樹脂。其主產于柬埔寨、印度、泰國和越南，我國廣東省和海南省均有栽培。祖國醫學對其早有記載，藤黃性寒，味酸、辛、澀，有毒，具破血散結、解毒、止血、殺蟲之功效，自古以來就被用于治療瘰疬、癰疸、癤腫等頑疾。藤黃在國外常被用作利尿劑，治療水腫和腦出血時的血壓升高，現已收載于《美國藥典》第10版。藤黃酸（Gambogic Acid, GA）：是中藥藤黃中提取的有效成分，為廣譜抗腫瘤藥物，對于多數腫瘤細胞都具有抑制作用，有研究表明藤黃酸對人肝癌細胞株SMMC-7721和QGY-7701的增殖有明顯的劑量依賴性抑制作用，而對正常人肝組織細胞株L-02作用相對較弱。藤黃酸還可明顯抑制人胃腺癌細胞株SGC-7901的增殖。藤黃酸抗腫瘤作用機制是多方面的，包括誘導腫瘤細胞凋亡、抑制細胞周期、影響癌基因和抑癌基因及其相關蛋白的表達等，此外藤黃酸還具有抑制腫瘤細胞轉移的功能，這些是目前化療藥物所不能同時具備的。

藤黃酸溶解度差，生物利用度低，半衰期短（犬體內T_1/2＜1h，大鼠體內T_1/2＜20min），同時游離的藤黃酸具有一定的血管刺激、消化道副作用等毒性，在臨床試用時容易引發給藥部位的靜脈炎，在動物實驗中也表現了一定的致死毒性或使動物出現豎毛、體重減輕等，大大限制了藤黃酸的應用，在一定程度上也限制了藤黃酸更出色的治療效果。故有必要對藤黃酸開展結構修飾或新劑型的研究。目前臨床使用的藤黃酸常以注射劑為主，由于藤黃酸水溶性很差，現有報道的藤黃酸原料主要是使用硼砂溶液溶解配制的，該方法穩定性差，臨床使用不安全。為增強藤黃酸的片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑以及注射劑等多種劑型開發的可行性，需要解決藤黃酸溶解度差這一問題。已有研究表明在藤黃酸原料藥中加入 L-精氨酸、葡甲胺、賴氨酸等助溶劑或者聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯等增溶劑制備藤黃酸溶液可顯著改善其溶解度和穩定性，適用于各種劑型的開發；而通過直接添加 L-精氨酸或者聯合使用 L-精氨酸、葡甲胺、賴氨酸等作為助溶劑均可制備藤黃酸的凍干制劑，這對于藤黃酸的注射劑研究極為重要。但是長期使用這些助溶劑或增溶劑，可能引起一系列不良反應，如過敏、心血管毒性、腎毒性、神經毒性等。